中藥對心肌梗死后心室重構保護作用的研究進展

楊琦 呂海濤 吳國水 郭航遠 池菊芳

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是指在冠狀動脈病變的基礎上，發(fā)生局部心肌急性壞死。心室重構（ventricular remodeling，VR）作為AMI的后續(xù)改變，包括左心室體積增大，形狀改變及梗死節(jié)段心肌變薄和非梗死節(jié)段心肌增厚，是影響AMI預后的主要原因之一[1-2]。臨床運用早期再灌注治療、優(yōu)化藥物及干細胞治療干預VR的進程，雖有一定成效，但也存在不良反應。因此減輕AMI后VR，降低病死率，仍是一個亟待解決的問題。心肌梗死在中醫(yī)中屬于“胸痹”范疇。張仲景在《金匱要略》中提出的治療胸痹的三大名方：瓜蔞薤白半夏湯、瓜蔞薤白白酒湯以及瓜蔞薤白桂枝湯，至今仍指導著臨床上冠心病的治療。近年來,有多項研究證實中藥對改善心肌梗死后VR具有一定療效，本文就中藥對心肌梗死后心室重構保護作用的相關研究進展作一綜述。

1 影響炎癥反應

炎癥反應是影響心肌梗死面積大小和心室的關鍵環(huán)節(jié)[3]。AMI后，大量受損心肌細胞釋放損傷相關分子模式蛋白，激活先天免疫系統，炎癥因子升高，通過激活補體、刺激相關基因表達及蛋白質合成等作用，來完成心肌梗死區(qū)的修復[4]；炎癥反應是一把雙刃劍，炎癥反應不足不利于壞死細胞碎片的清除，進而影響梗死區(qū)修復，但炎癥反應過度又會導致心肌細胞大量損傷，間質過度破壞，膠原沉積，最終引起梗死區(qū)擴大及心肌纖維化[5]。研究發(fā)現，通過抑制炎癥細胞的激活、調節(jié)細胞因子的合成，以及下調炎癥介質的表達等多種方式可以減輕心肌缺血壞死引起的炎癥反應，從而減輕心肌損傷。

關于中藥抗炎作用的研究很多。西洋參莖葉總皂苷與赤芍總苷兩者配伍可減少心肌細胞炎性浸潤，降低炎癥因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）含量，減輕炎癥對心肌細胞的損傷[5]。Shen等[6]研究發(fā)現芪藶強心膠囊能夠通過激活心肌組織過氧化物酶體增殖物激活受體γ，上調相關促進去勢小鼠心肌能量代謝的基因來治療心肌梗死后病理性VR，為絕經后心肌梗死治療提供證據。苓桂術甘湯是益氣溫陽、健脾化飲的代表方，可顯著改善AMI模型大鼠左心室的結構和功能，進一步研究發(fā)現其可能作用于IKK/IκB/NF-κB信號通路，通過上調IKK-β，抑制其進一步磷酸化，阻止核因子κB抑制蛋白α的活化，抑制核因子κBp65的激活，進而降低TNF-α、IL-1β和IL-6水平，發(fā)揮抗炎作用，保護心肌細胞[7]。巨噬細胞在炎癥中扮演重要作用，M1型巨噬細胞發(fā)揮促炎作用，M2型巨噬細胞發(fā)揮抑炎作用[8]。丹參酮ⅡA與葛根素聯合干預心肌缺血模型大鼠，能促進M2型巨噬細胞的分泌、抑制M1型巨噬細胞分泌，抑制炎性細胞浸潤，降低TNF-α、IL-1、IL-6等水平，通過抑制TLR4蛋白的表達、上調C/eBP-β蛋白的表達來調節(jié)炎癥反應，改善VR[9]。

2 影響心肌纖維化

心肌纖維化是一個復雜的病理過程，受多種因素調控。腎素-血管緊張素-醛固酮系統在AMI后VR的病理生理發(fā)展過程中起著重要的作用。臨床上常用的藥物血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑以及醛固酮拮抗劑已被證實能夠在改善VR方面發(fā)揮重要作用。在血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）刺激下，巨噬細胞大量表達轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β），通過Smads蛋白磷酸化來促進成纖維細胞轉變?yōu)榧〕衫w維細胞，表達Ⅰ型和Ⅲ型前膠原mRNA，并通過減少細胞外基質分解來促進沉積，即膠原蛋白合成和分解不平衡，導致纖維化，造成VR[4，10-11]。有研究顯示與單藥相比，丹皮酚、三七總皂苷聯合用藥能明顯改善模型大鼠組織病理學改變，下調心肌組織TGF-β1、Smad2/3的蛋白表達，改善心功能，推測可能是通過阻斷TGF-β/Smads信號通路實現的[12]。紅景天是傳統藏藥，有益氣、活血、通脈的功效，紅景天苷為其活性成分，能減少關鍵性信號蛋白蓬松蛋白的表達水平，抑制經典的Wnt/β-catenin通路所誘導的心肌纖維化[13]。

此外，基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是細胞外基質降解的驅動力量，AMI后主要由炎癥細胞、心肌細胞和肌成纖維細胞合成，有資料顯示MMPs活性增高與AMI后心室擴張有關[14]。在慢性心力衰竭大鼠模型的研究中發(fā)現強心活力方一方面抑制血漿中AngⅡ的生成，減少膠原蛋白生成，延緩組織心肌纖維化，另一方面下調MMP-1和MMP-9基因表達，減少細胞外基質降解，從而延緩VR的進程[15]。

3 影響細胞凋亡和自噬

心肌細胞理論上不具備再生能力，AMI后的修復過程與纖維組織瘢痕化填充的過程相似，因此減少心肌細胞丟失也是預防VR的一方面。心肌細胞丟失有多種方式，包括壞死、凋亡與自噬。細胞凋亡在早期VR中起重要作用，研究報道抑制心肌細胞凋亡，減少心肌細胞的丟失，從而改善心臟功能[4]。凋亡過程牽涉到一系列的基因表達。Bcl-2基因家族是目前研究較多的凋亡調節(jié)基因，Bcl-2和Bax分別是Bcl-2家族中具有代表性的抗凋亡和促凋亡蛋白。張兆國[16]研究益氣活血解毒方對心肌細胞凋亡的影響，發(fā)現其能有效抑制梗死周邊區(qū)域Bax及其下游蛋白caspcase-3表達，増加Bcl-2表達，從而抑制心肌細胞調亡，研究者進一步推測其可能是通過上調miRNA-21水平及下調靶蛋白PTEN的表達，進而抑制p38MAPK信號通路發(fā)揮作用。

在病理狀態(tài)下，原本作用是清除衰老的細胞器，降解異常積聚的蛋白質，從而保持機體內環(huán)境穩(wěn)定的自噬被過度激活，重要蛋白和細胞器過度降解，反而引起細胞損傷。所以，適當調控心肌梗死過程中心肌細胞的自噬對于維持心臟功能具有重要意義。目前發(fā)現自噬涉及的信號通路有很多，其中經典信號通路是PI3K/Akt/mTOR信號轉導通路。黃芪保心湯激活Akt，提高Akt及mTOR磷酸化水平，抑制自噬體的生成，抑制細胞過度自噬[17]。

4 促進血管新生

許多患者早期再灌注治療血運重建后仍存在一定的血管內皮功能障礙，嚴重影響患者的預后。血管新生是指在原有血管基礎上通過內皮細胞增殖和分化以芽生或非芽生的形式生成新的血管[18]。有研究發(fā)現在心肌梗死后，血管新生能夠促進缺血心肌再灌注[19]。缺血區(qū)的微血管密度上升，有利于縮小梗死面積，保護心肌細胞，改善心功能。因此促進血管新生也是一大改善心肌梗死預后的方法。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是誘導血管新生的主要因素，而微血管密度反應血管新生的活躍程度。缺氧誘導因子-1α（hypoxia induced factor-1α，HIF-1α）是缺氧條件下調控血管新生與成熟的關鍵性信號分子，促進下游相關基因如VEGF等的轉錄和表達發(fā)揮作用[20]。有研究者發(fā)現益氣活復方芪丹通脈片能夠改善心肌梗死模型SD大鼠的心功能，減輕VR程度，其作用可能在于該藥物能夠促進HIF-1α表達，進而調控VEGF的表達來促進心肌梗死大鼠非梗死區(qū)心肌血管新生與成熟，改善心肌血供與氧供，抑制炎癥及心肌纖維化[20]。瓜蔞薤白半夏湯能夠上調血漿VEGF，一氧化氮合成酶和一氧化氮表達水平，進而動員骨髓內皮祖細胞，從而修復血管，另一方面，促進VEGF及成纖維細胞生成因子蛋白與基因的表達，能夠顯著增加微血管密度，促進血管新生[18，21-22]。

5 結 語

心肌梗死后VR受一系列神經與體液調節(jié)，炎癥反應、心肌纖維化、細胞凋亡和自噬、血管內皮功能障礙等方面作用相互獨立又相互交融。目前臨床上主要采用藥物治療。但藥物不良反應及禁忌證也使治療存在一定限制。我國傳統醫(yī)藥多成分、多靶點、多途徑是一大特色，應用范圍廣泛，且不良反應小，有希望為治療VR提供新思路新方法。但目前所報道的研究也存在不足之處：首先，大多數實驗僅是觀察用藥后，某一種或幾種效應分子或指標的變化，沒有進行深入研究，未能完全闡明該方法的作用機制；其次，缺少大規(guī)模臨床數據，且實驗設計的創(chuàng)新性不足；再者，中醫(yī)藥多為湯劑形式，在臨床運用時也存在服藥不便利，患者依從性低等問題。今后應該進一步加強研究，深入探索作用途徑，明確其作用機制，為研究新藥提供有力的實驗證據，在中醫(yī)理論指導下，結合現代技術，研發(fā)新劑型和新給藥途徑，從而有力推動中醫(yī)藥預防VR研究的進程。