腦卒中后認(rèn)知功能障礙研究進展

吳永亞，邊 紅

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），山東 泰安 271016

2.山東大學(xué)附屬濟南市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟南 250013

腦卒中是神經(jīng)內(nèi)科常見疾病類型。在過去的30年里，中國腦卒中發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢。60%的首次發(fā)生腦卒中的患者面臨較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險，60%以上的腦卒中患者在治療后遺留不同程度的神經(jīng)功能缺損[1]。在中國，腦卒中已被列為致殘率和致死率的首要病因[2]。腦卒中除了可能導(dǎo)致肢體活動能力和語言能力等神經(jīng)功能缺損以外，還可能引起認(rèn)知功能的改變。

腦卒中后認(rèn)知功能障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）被認(rèn)為是腦卒中后最常見的并發(fā)癥。超過50%的腦卒中患者會出現(xiàn)認(rèn)知功能損害[3]，其中7.4%～41.3%的患者會發(fā)生癡呆[4]。腦卒中急性期或腦卒中后一段時間內(nèi)均可發(fā)生PSCI，臨床上超過1/3的腦卒中患者在腦卒中后的前期（≤3個月）出現(xiàn)明顯的認(rèn)知功能下降[4]，而在腦卒中后的后期（＞3個月～1年）出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙也很常見。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，腦卒中后6個月的PSCI發(fā)病率高達52%[5]。腦卒中后1年，7%的患者會發(fā)生腦卒中后癡呆（post-stroke dementia，PSD）[6]。盡管50歲以下腦卒中患者的神經(jīng)功能恢復(fù)情況優(yōu)于老年患者，但仍有超過60%的50歲以下腦卒中患者會發(fā)生認(rèn)知功能障礙[7]。

中國是世界人口大國。隨著醫(yī)療水平的不斷提升，中國人均壽命逐年延長，人口老齡化日益加重，而腦卒中后認(rèn)知障礙發(fā)病率也呈逐年上升趨勢。PSCI不僅影響腦卒中后患者的生活質(zhì)量，也影響患者對規(guī)范治療的判斷力和依從性，是影響患者生存時間的重要因素。本文旨在對PSCI的臨床表現(xiàn)、流行病學(xué)、發(fā)病機制、影響因素、診斷步驟、神經(jīng)心理學(xué)評估、影像學(xué)表現(xiàn)以及干預(yù)和治療的最新進展進行綜述，重點聚焦于PSCI發(fā)病機制和影像學(xué)表現(xiàn)的最新進展，以期為PSCI的早期診斷和防治策略提供參考依據(jù)。

1 PSCI相關(guān)概念和臨床表現(xiàn)

1.1 PSCI相關(guān)概念

自從1993年提出血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）這一概念以來，腦卒中引起的認(rèn)知功能障礙即被歸類于VCI。隨著現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展，VCI這一概念已不能滿足臨床實踐的需求，新理念的產(chǎn)生帶來了PSCI這一新的概念。目前對于PSCI尚未形成統(tǒng)一的定義，一般是指急性腦血管病發(fā)生后6個月～1年，患者的認(rèn)知功能出現(xiàn)各種類型及不同程度的障礙。PSCI以腦卒中事件作為認(rèn)知功能受損發(fā)生或發(fā)展的觸發(fā)點，強調(diào)急性腦血管病與認(rèn)知功能之間潛在的因果關(guān)系，是VCI的一個主要類型。

1.2 PSCI臨床表現(xiàn)

PSCI涵蓋多發(fā)性腦梗死、關(guān)鍵部位腦梗死、皮質(zhì)下梗死和腦出血等腦卒中事件引起的認(rèn)知障礙，以及腦退行性疾病如阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）患者在腦卒中后6個月～1年因病情進展引起的認(rèn)知障礙[8]。PSCI的主要臨床表現(xiàn)包括注意力、執(zhí)行力、記憶力、視覺空間能力和語言能力的減退。根據(jù)PSCI的嚴(yán)重程度，又可分為2種類型：腦卒中后非癡呆性認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment nodementia，PSCI-ND）和PSD[9]。PSCI實際涵蓋了包括PSCI-ND和PSD在內(nèi)的不同嚴(yán)重程度的認(rèn)知功能障礙。目前，越來越多的研究關(guān)注于PSD早期的PSCI，以期實現(xiàn)PSCI的早期預(yù)防，改善患者的預(yù)后。

2 PSCI流行病學(xué)

既往的PSCI流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，PSCI發(fā)病率為20%～80%[10]。在亞洲，韓國的腦卒中后3個月的PSCI患病率高達69.8%[11]；中國的腦卒中后≤3個月的PSCI發(fā)病率為56.6%，腦卒中后3個月的認(rèn)知障礙患病率為37%～72%[12-13]；而另一項基于中國某社區(qū)的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，PSCI的總患病率為80.97%，腦卒中后PSCI-ND的患病率為48.91%，PSD患病率為32.05%[14]；印度的PSCI發(fā)病率為45.1%[15]。在歐洲，采用簡易精神狀況檢查（Mini-Mental State Examination，MMSE）量表進行評估，PSCI發(fā)病率為25%～40%。有研究按照PSCI發(fā)生的時間，將PSCI分為早發(fā)型和遲發(fā)型，并進行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早發(fā)型PSCI患者在腦卒中后3個月的癡呆發(fā)病率為25%，遲發(fā)型PSCI患者在腦卒中后1年的癡呆發(fā)病率為32%，腦卒中后急性期的認(rèn)知功能障礙發(fā)病率達70%以上[16]。

導(dǎo)致世界各國PSCI發(fā)病率差異的主要原因包括采用的PSCI診斷標(biāo)準(zhǔn)不同、腦卒中分類方法（定義的腦卒中發(fā)生時間、發(fā)病類型和發(fā)作次數(shù)等）不同、人口學(xué)因素（性別、年齡和受教育程度等）不同以及腦卒中的發(fā)生與認(rèn)知功能評估之間的時間間隔不同。

3 PSCI發(fā)病機制

目前尚未完全闡明PSCI的發(fā)病機制，潛在的發(fā)病機制研究主要關(guān)注于腦血管損傷機制、腦神經(jīng)退行性變、炎癥機制以及氧自由基損傷機制等。

3.1 腦血管損傷機制

腦血管病變引發(fā)腦組織局部缺血或出血，進而導(dǎo)致腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)損傷是PSCI的主要發(fā)病機制，可能與認(rèn)知功能結(jié)構(gòu)域和認(rèn)知相關(guān)回路（如前額皮質(zhì)和紋狀體環(huán)路等）損傷有關(guān)。腦血管急性閉塞引發(fā)的急性缺血可導(dǎo)致神經(jīng)元死亡；血管狹窄引起的慢性腦組織缺血可導(dǎo)致腦白質(zhì)神經(jīng)纖維軸索變性、髓鞘脫失，損害神經(jīng)記憶網(wǎng)絡(luò)的連接，從而引起認(rèn)知功能障礙[17]。

腦血管病變引發(fā)腦組織損傷的部位和數(shù)量也與PSCI密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)大腦半球的大面積（額葉和大腦中動脈區(qū)域）梗死、左側(cè)大腦半球的大面積（放射冠區(qū)和半卵圓中心）梗死以及多數(shù)量（任何部位）梗死更易導(dǎo)致PSCI，并與PSCI的嚴(yán)重程度有關(guān)[18]。大腦后動脈缺血所致海馬損傷可引發(fā)認(rèn)知功能減退以及永久性記憶損害[19]。

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）與腦卒中的預(yù)后及認(rèn)知功能下降密切相關(guān)。CSVD會影響額葉皮質(zhì)下回路，引發(fā)以執(zhí)行功能為主的功能障礙。有研究證實，CSVD不僅可以導(dǎo)致血管認(rèn)知功能障礙，還可能是AD等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制，二者之間存在一定的重疊[20]。此外，大量研究證實CSVD相關(guān)病變，包括腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH）、腔隙性腦梗死、腦微出血（cerebral microbleed，CMB）和腦萎縮等，在PSCI的發(fā)病機制中具有重要作用，重度WMH可能提示較高的腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，并可預(yù)測PSCI[21]。

腦血管損害引起的腦血流低灌注也是引發(fā)PSCI的重要機制。一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，腦卒中后的腦血流低灌注可以干擾β-淀粉樣蛋白的清除，引發(fā)認(rèn)知功能障礙[22]。

3.2 腦神經(jīng)退行性變

腦神經(jīng)退行性變是PSCI的重要機制之一。AD是一種典型的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，合并腦卒中的AD患者，其癡呆進展速度會加快，由此提示腦神經(jīng)退行性變也是PSCI的一項重要機制。一項有關(guān)磁共振成像與腦脊液tau蛋白相關(guān)性的臨床隨訪研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后1年時腦脊液總的tau蛋白水平與腦萎縮程度相關(guān)，提示腦卒中可能加速或誘發(fā)tau蛋白相關(guān)神經(jīng)變性過程，并伴有神經(jīng)元丟失[23]。此外，海馬體和顳葉萎縮也與PSCI相關(guān)。

3.3 炎癥機制

腦缺血會導(dǎo)致血腦屏障彌散功能障礙，引起腦和血清炎癥標(biāo)志物（白細胞介素6、白細胞介素8、白細胞介素12、C反應(yīng)蛋白）的聚集[24]，進而引發(fā)炎癥反應(yīng)；炎癥介質(zhì)可介導(dǎo)免疫細胞聚集，在細胞因子、趨化素和活性氧等因子的作用下，導(dǎo)致腦細胞水腫和神經(jīng)元死亡。有研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后激活的B淋巴細胞可以產(chǎn)生針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身抗體，而B淋巴細胞的激活以及自身抗體的產(chǎn)生可能與PSCI的發(fā)病機制有關(guān)[25]。

3.4 氧自由基損傷機制

急性腦損傷和腦梗死后缺血再灌注可導(dǎo)致大量氧自由基的產(chǎn)生，過多的氧自由基可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，使腦細胞膜通透性增加，溶酶體膜遭到破壞，大量溶酶體酶溢出細胞質(zhì)，導(dǎo)致腦細胞自溶以及腦損傷范圍擴大，由于大量神經(jīng)元損傷而加重認(rèn)知功能損害。日益增多的證據(jù)表明，氧自由基與腦卒中密切相關(guān)[26]，因此可能是導(dǎo)致PSCI發(fā)病的一項重要機制。

4 PSCI影響因素

年齡、高血壓、糖尿病以及受教育水平低均與PSCI的發(fā)生有關(guān)[27]。有研究發(fā)現(xiàn)，受教育水平低以及患有腦白質(zhì)疾病是腦卒中后3個月發(fā)生PSCI的主要危險因素[28-29]。CHI等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后3個月時患者的認(rèn)知功能以及較低的血漿Aβ42水平是腦卒中后1年發(fā)生PSCI的重要預(yù)測因素。在所有的危險因素中，年齡和受教育水平低是不可控的危險因素，而其他的血管危險因素可以在腦卒中后管理中得到干預(yù)。然而，鑒于PSCI發(fā)病率依然很高，因此有必要探尋新的可干預(yù)的影響因素。

5 PSCI診斷步驟

PSCI診斷步驟如下：（1）詳細詢問腦卒中患者的病史，包括疾病發(fā)生形式、輔助檢查結(jié)果、自身受教育水平、吸煙史、飲酒史、既往史、家族史以及并發(fā)癥發(fā)生情況等，通過與患者進行交流，初步了解其認(rèn)知狀態(tài)；（2）檢查生命體征，進行神經(jīng)系統(tǒng)體檢；（3）采用認(rèn)知篩查量表[MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究院-加拿大卒中網(wǎng)絡(luò)（National Institute of Neurological Disorders and Stroke and Canadian Stroke Network，NINDS-CSN）5 min方案]對患者的神經(jīng)心理狀態(tài)進行檢測，包括記憶力、注意力、語言表達能力以及視覺空間結(jié)構(gòu)能力，了解其認(rèn)知功能的變化；（4）對日常生活活動能力進行評估，包括軀體生活自理能力和工具性日常生活活動能力[31]。

6 PSCI的神經(jīng)心理學(xué)評估

6.1 評估時間

目前對于腦卒中后認(rèn)知功能評估的最佳時間，尚未達成共識。不同的研究采用不同的評估時間，包括腦卒中急性期、腦卒中后3個月或腦卒中后6個月～1年。

6.2 評估手段

PSCI的早期評估十分重要。目前已有許多可供選擇的PSCI評估工具，但對于最佳評估工具尚未達成共識[32]。

目前較為常用的PSCI評估工具包括MMSE和MoCA。MMSE是目前應(yīng)用最為廣泛的評估工具，但部分研究對其準(zhǔn)確性提出質(zhì)疑[32-33]。MoCA的應(yīng)用日益廣泛，可對多個認(rèn)知領(lǐng)域進行評估，在評估PSCI方面顯示出良好的敏感度和特異度[34]。有研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后2～3周，MMSE與MoCA對PSCI的檢測能力相當(dāng)；但在短暫性腦缺血發(fā)作或腦卒中后1年，相較于MoCA，MMSE對輕度認(rèn)知功能障礙的檢測缺乏敏感性[35]。2006年NINDS-CSN提出了規(guī)范化的神經(jīng)心理評估方案（包括5、30和60 min方案），其中NINDS-CSN 5 min方案簡便易行，適于快速檢測。有研究報道，完整MoCA對于腦卒中后1年發(fā)生中至重度認(rèn)知障礙的預(yù)測能力要優(yōu)于NINDS-CSN 5 min方案。然而，當(dāng)需要一種更為簡潔且更易實施的評估工具時，NINDS-CSN 5 min方案是能夠替代完整MoCA的合理且可行的評估工具[36]。

此外，ACE-R是劍橋大學(xué)基于大量經(jīng)驗制定的認(rèn)知綜合評估量表，其在中國的應(yīng)用尚不普遍。一項研究采用MoCA和ACE-R對腦卒中后1年的認(rèn)知狀態(tài)進行評估，結(jié)果顯示這2種評估量表均有良好的敏感度和特異度[35]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，ACE-R對于腦卒中后認(rèn)知功能損害的檢測特異度較差[37]。不同的研究納入的疾病類型和疾病階段的差異，可能導(dǎo)致了研究結(jié)果的差異。

7 PSCI的影像學(xué)表現(xiàn)

PSCI患者的頭顱磁共振影像學(xué)表現(xiàn)包括WMH、腔隙性腦梗死、CMB、全腦萎縮以及內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，均可作為PSCI的預(yù)測因子[38]。此外，腦的功能磁共振成像可以通過改變腦血流動力學(xué)，確定腦功能反映區(qū)域，從而為在結(jié)構(gòu)成像中無法清晰顯示的損傷病灶提供更多有價值的影像學(xué)信息，彌補神經(jīng)心理學(xué)評估的不足[39]。BETROUNI等[40]假定可以通過影像結(jié)構(gòu)分析來識別腦卒中后腦缺血區(qū)域以外的早期神經(jīng)元變化，選擇腦卒中患者開展隊列研究，同時建立腦卒中小鼠模型；分別于腦卒中后72 h、6個月和36個月時，對腦卒中患者進行T1加權(quán)磁共振成像檢查，選取海馬區(qū)和內(nèi)嗅皮質(zhì)，采用計算機圖像處理技術(shù)進行定量成像、圖像分析和特征計算，分析其結(jié)構(gòu)特征，并且采用MMSE和MoCA在腦卒中后6個月和36個月時進行神經(jīng)心理學(xué)評估，結(jié)果顯示海馬區(qū)和內(nèi)嗅皮質(zhì)的影像結(jié)構(gòu)特征與神經(jīng)心理學(xué)評分顯著相關(guān)；動物模型實驗結(jié)果顯示，缺血區(qū)對側(cè)海馬的影像結(jié)構(gòu)特征與神經(jīng)密度顯著相關(guān)。由此可見，腦神經(jīng)的變化可以在磁共振圖像上顯示為具有代表性的影像結(jié)構(gòu)特征，因此磁共振成像可以作為腦卒中后認(rèn)知障礙的早期評估工具。

8 PSCI的干預(yù)和治療

對于PSCI，提倡早篩查、早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)和早治療。PSCI的干預(yù)和治療應(yīng)采用綜合性方案，包括對已知危險因素進行干預(yù)，以及進行藥物治療和康復(fù)治療。

8.1 PSCI危險因素的干預(yù)

PSCI的主要危險因素包含腦卒中及其危險因素（吸煙、酗酒、高血壓、糖尿病、高血脂）。目前認(rèn)為，控制血管危險因素以及堅持健康飲食和鍛煉是防治VCI的新策略。研究發(fā)現(xiàn)，控制體質(zhì)量、堅持健康飲食、戒煙、適當(dāng)?shù)腻憻捯约翱刂蒲獕?、血脂和血糖水平在目?biāo)范圍內(nèi)與更好的認(rèn)知功能有關(guān)[41]。

8.2 PSCI的藥物治療

鑒于VCI與神經(jīng)退行性疾病在PSCI發(fā)病機制中存在一定的重疊，因此已獲得批準(zhǔn)用于治療AD的藥物，如非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體拮抗劑（美金剛）和膽堿酯酶抑制劑（加蘭他敏和多奈哌齊）等，對PSCI患者的認(rèn)知功能和日常生活活動能力均具有改善作用，是目前治療PSCI的主要藥物。

8.3 PSCI的康復(fù)治療

吳梅等[42]對腦卒中患者開展早期康復(fù)治療，包括運動功能訓(xùn)練（坐位練習(xí)和步態(tài)練習(xí)）、日常生活活動能力訓(xùn)練（穿脫衣褲、進食、洗漱）以及認(rèn)知功能訓(xùn)練（判斷、推理能力練習(xí)、手眼協(xié)調(diào)能力練習(xí)）；治療4周后，發(fā)現(xiàn)接受早期康復(fù)治療者的認(rèn)知功能評分明顯增加，證實早期康復(fù)治療有助于改善PSCI。

9 小結(jié)和展望

腦卒中存活者的PSCI患病率較高，影響PSCI發(fā)生的危險因素包括年齡、受教育水平、腦卒中以及引發(fā)腦卒中的血管因素。PSCI患者的生活質(zhì)量往往較差，會給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。臨床醫(yī)師應(yīng)重視對PSCI危險因素實施早期干預(yù)，以及對PSCI開展早期篩查，從而降低PSCI患病率，改善PSCI患者的生活質(zhì)量。

鑒于目前有關(guān)PSCI影像學(xué)評估的研究較少，因此有待進一步開展相關(guān)研究。此外，應(yīng)著眼于對PSCI篩查工具、可干預(yù)的PSCI影響因素以及藥物治療等開展更多、更深入的研究。