偏側(cè)面肌痙攣：單中心245例患者臨床特征及肉毒毒素治療結(jié)果

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

偏側(cè)面肌痙攣是一種外周性肌張力障礙疾病，臨床上以一側(cè)面神經(jīng)所支配肌群的漸進性、無規(guī)律、不自主、陣發(fā)性的強直或陣攣樣收縮為特征。目前認為，面神經(jīng)的出腦干區(qū)（root exit zone，REZ）存在壓迫因素是導致偏側(cè)面肌痙攣的主要因素，其伴行動脈袢長期受到壓迫而造成面神經(jīng)脫髓鞘病變，從而造成神經(jīng)元間短路，引起面部肌肉痙攣發(fā)作[1]。不同時期和不同地域的研究表明，偏側(cè)面肌痙攣患病率約為10/100 000[2-4]。該病在一定程度上有損患者形象，從而加重患者的心理負擔，影響其日常工作和生活。

A型肉毒毒素（botulinum toxin type A，BTX-A）注射作為偏側(cè)面肌痙攣的首選藥物治療手段，其長期使用的安全性和有效性已得到證實。本研究對單中心245例接受BTX-A注射治療的偏側(cè)面肌痙攣患者進行回顧性研究，分析人口統(tǒng)計學特征和臨床特征，以及與Cohen痙攣強度分級和BTX-A注射療效的關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2010年10月—2019年8月在上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科肉毒素治療專病門診就診的245例符合偏側(cè)面肌痙攣診斷標準[5-6]的患者作為研究對象進行回顧性研究。245例患者均在出現(xiàn)面肌痙攣癥狀后完善頭部計算機體層成像（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查以及頭面神經(jīng)MRI和磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）以排除繼發(fā)性面肌痙攣。在接受BTX-A注射治療前，245例偏側(cè)面肌痙攣患者均使用過針灸、理療或藥物口服治療，但療效不佳或者無效。入組前，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 BTX-A注射治療

將注射用BTX-A（蘭州生物制品研究所生產(chǎn)，劑量規(guī)格為100 U/支）用注射用水2 mL稀釋成50 U/mL，起始注射量為5 U/0.1 mL。通常選擇的注射肌肉為額肌、眼輪匝肌、顴大小肌、提上唇肌、口輪匝肌和頦肌。按照常規(guī)，在面肌痙攣側(cè)選擇平均17個注射位點[7]以及對側(cè)6～8個注射位點（注射較低劑量），以盡可能確保雙側(cè)面部的對稱性。對伴有同側(cè)耳鳴的患者，在莖乳孔深部增加1個注射位點；對伴有頸部淺表肌肉抽動的患者，在頸闊肌增加3～5個注射位點。根據(jù)痙攣強度，確定具體的注射位點及其數(shù)量以及注射劑量。完整記錄BTX-A注射治療信息，包括每一次BTX-A注射的日期、劑量、具體位點、起效時間（天數(shù)）以及療效持續(xù)時間。在BTX-A注射治療后第1周、第4周和第12周時，至肉毒素治療專病門診進行隨訪。對首次BTX-A注射治療效果欠佳的患者，第1周隨訪時可酌情補充注射10～20 U。

1.3 療效評價標準

BTX-A注射治療前以及治療后4周時，采用Cohen標準[8]進行痙攣強度分級：無痙攣或痙攣消失為0級；外界刺激至瞬目增多或面肌輕度顫動為1級；無外界刺激，眼瞼和面部肌肉輕微顫動，無功能障礙為2級；中度程度痙攣，有輕微功能障礙為3級；嚴重痙攣或功能障礙，甚至影響生活和工作為4級。臨床上以1～2級為輕度痙攣，3～4級為中至重度痙攣。

觀察患者接受BTX-A注射治療后的起效時間、痙攣強度改善情況以及療效持續(xù)時間。BTX-A注射治療后4周時，根據(jù)Shorr眼瞼及面肌痙攣強度分級標準評價療效，分為完全緩解（痙攣強度分級由2～4級降至0級）、明顯緩解（痙攣強度分級由3～4級降至1～2級）、部分緩解（痙攣強度分級由4級降至3級）和無效（痙攣強度分級無變化）。治療有效率＝（完全緩解＋明顯緩解）/總病例數(shù)×100%。同時，采用視覺模擬評分法（visual analog scale，VAS）評價BTX-A注射治療后4周時，患者對于治療的滿意度（0%為完全不滿意，100%為完全滿意）。

1.4 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析。采用單因素方差分析和Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計學以及臨床特征

245例偏側(cè)面肌痙攣患者的人口統(tǒng)計學以及臨床特征見表1。245例偏側(cè)面肌痙攣患者的平均年齡為52.1±9.1歲；其中女性為159例（64.9%），就診時年齡為29～78歲（平均年齡為54.2±10.3歲），男性為86例（35.1%），就診時年齡為26～72歲（平均年齡為48.3±8.6歲）；137例（55.9%）為左側(cè)面肌痙攣，其中女性患者97例[占女性患者的61.8%（97/159）]，男性患者40例[占男性患者的46.5%（40/86）]。

245例偏側(cè)面肌痙攣患者的平均病程為3.8±4.4年，其中女性患者首次就診時的平均病程為4.1±6.5年，男性患者首次就診時的平均病程為2.1±4.3年。根據(jù)Cohen痙攣強度分級，輕度痙攣患者51例（20.8%），平均病程為2.3±3.5年，其中女性30例、男性21例；中至重度痙攣患者194例（79.2%），平均病程為4.2±5.3年，其中女性129例、男性65例。在男性或女性患者中，中至重度痙攣患者占比均超過75%[男性占75.6%（65/86），女性占81.1%（129/159）]。與輕度痙攣患者相比，中至重度痙攣患者的年齡較大（P＝0.021），病程較長（P＝0.012）。

偏側(cè)面肌痙攣伴同側(cè)耳鳴患者48例（19.6%），其中46例（95.8%）為中至重度偏側(cè)面肌痙攣。在51例輕度偏側(cè)面肌痙攣患者中，合并高血壓者占25.5%（13例）；在194例中至重度偏側(cè)面肌痙攣患者中，合并高血壓者占29.9%（58例）。

2.2 療效評價結(jié)果

245例偏側(cè)面肌痙攣患者接受BTX-A注射治療后的平均起效時間為5.3±4.2 d，平均療效持續(xù)時間為139.4±35.7 d（表1）。輕度偏側(cè)面肌痙攣患者的BTX-A平均注射劑量為35.5±5.2 U，平均療效持續(xù)時間為145.5±36.1 d；中至重度偏側(cè)面肌痙攣患者的BTX-A平均注射劑量為40.2±5.8 U，平均療效持續(xù)時間為137.8±34.5 d（表1）。與輕度痙攣患者相比，中至重度痙攣患者的BTX-A注射劑量較高（P＝0.045），療效維持時間較短（P＝0.038）。

治療后4周時隨訪，68例完全緩解，168例明顯緩解，9例部分緩解，有效率為96.3%（表2）。所有患者的VAS治療滿意度平均為75%，并且與偏側(cè)面肌痙攣強度呈正相關(guān)（P＝0.026）。

表1 245例偏側(cè)面肌痙攣患者的人口統(tǒng)計學和臨床特征

表2 245例偏側(cè)面肌痙攣患者接受BTX-A注射治療后4周時的療效觀察

3 討論

臨床上對于面肌痙攣的病因尚不完全明確。目前比較公認的觀點是，面神經(jīng)REZ存在壓迫因素是引起偏側(cè)面肌痙攣的主要原因，其中以小腦前下動脈和小腦后下動脈受壓為主，這是由于小腦后下動脈和小腦前下動脈相較于面神經(jīng)附近的其他血管，其走行和變異較大，因此容易形成血管襻或異位壓迫面神經(jīng)。此外，迷路上動脈及其他變異的大動脈如椎動脈和基底動脈也可能對面神經(jīng)形成壓迫，從而導致偏側(cè)面肌痙攣[9-10]。面神經(jīng)壓迫會引起神經(jīng)脫髓鞘改變，同時可能導致面神經(jīng)核內(nèi)出現(xiàn)異常興奮點。發(fā)病初期，往往表現(xiàn)為眼輪匝肌周圍（以下眼瞼更為多見）不自主的間歇性抽搐，隨著病程的延長，痙攣頻率明顯增加，并且逐漸累及同側(cè)面肌和口角，病變側(cè)眼裂慢慢變小，上述癥狀在疲勞、緊張、興奮、視覺刺激以及與人交談時尤為明顯。久而久之，患者會產(chǎn)生焦慮情緒，不愿積極參與社交活動，從而影響其工作和生活質(zhì)量。肉毒毒素注射安全而有效，能夠緩解面部痙攣的不適感，使患者恢復自信，緩解焦慮，從而能夠更好地回歸工作，顯示出良好的社會效益[1,11]。

國際上對于高血壓因素是否與偏側(cè)面肌痙攣以及面神經(jīng)血管壓迫有關(guān)，一直存有爭議[10,12-13]。近年來陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)，合并高血壓更易引發(fā)血管硬化和走行變異，從而增加面神經(jīng)受壓的概率[14-16]。本研究中，所有偏側(cè)面肌痙攣患者中合并高血壓者占29.0%，超過中國“十二五”高血壓抽樣調(diào)查結(jié)果（23.2%）[17]。當然，考慮到偏側(cè)面肌痙攣患者大多為中老年人，本研究的結(jié)果似乎不能說明高血壓與面肌痙攣之間的相關(guān)性，但是發(fā)現(xiàn)輕度偏側(cè)面肌痙攣患者的高血壓患病率顯著低于中至重度偏側(cè)面肌痙攣患者（P＝0.067），有待進一步研究。

面肌痙攣好發(fā)于中老年患者。國內(nèi)外研究報道，大部分面肌痙攣患者的發(fā)病年齡為50～60歲，且女性患者略多于男性[18-22]。本研究結(jié)果也顯示女性患者多于男性，但是發(fā)病年齡呈現(xiàn)出年輕化趨勢，在男性患者中尤為明顯；所有患者首次就診時的平均病程為3.8±4.4年，其中女性患者首次就診時的平均病程為4.1±6.5年，明顯長于男性患者首次就診時的病程（2.1±4.3年），這可能與男性患者發(fā)病時的年齡偏小，且他們大多數(shù)仍在工作崗位上，客觀上更關(guān)注自身的外觀形象有關(guān)，并且男性患者在主觀上會對面肌痙攣帶來的不適更感強烈。本研究還發(fā)現(xiàn)，男性偏側(cè)面肌痙攣患者的焦慮情緒較女性更為明顯（研究數(shù)據(jù)將另行發(fā)表）。上述因素均可能促使男性患者更早就醫(yī)。

已有許多研究報道，在偏側(cè)面肌痙攣患者中，左側(cè)面神經(jīng)更易受到累及[18-19,23]。本研究中，55.9%（137例）的患者為左側(cè)受累。推測原因，可能與左側(cè)椎基底動脈系統(tǒng)出現(xiàn)先天變異的頻率更高有關(guān)，其導致的左側(cè)血管不規(guī)則和異常擴張也更常見，從而導致面神經(jīng)出顱區(qū)更易受壓，引起偏側(cè)面肌痙攣的臨床癥狀[20,23]。本研究中，左側(cè)面肌痙攣更易發(fā)生于女性患者（61.8%），在男性患者中（46.5%）則未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象，這也可能與本研究中男性患者占比相對較小有關(guān)。JANNETTA等[24]曾經(jīng)報道過高血壓與左側(cè)偏側(cè)面肌痙攣的關(guān)系，在給53例伴有高血壓的顱神經(jīng)功能障礙患者行部分顱骨切除術(shù)或微血管減壓術(shù)時，發(fā)現(xiàn)其中51例患者的左側(cè)延髓受到椎基底動脈系統(tǒng)壓迫或接觸緊密，但在血壓正?；颊咧形窗l(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象。因此，有關(guān)高血壓與左側(cè)偏側(cè)面肌痙攣關(guān)系的理論，很可能基于同一種病理生理機制[9]。

近年來，已發(fā)表了有關(guān)偏側(cè)面肌痙攣家族遺傳的報道[25]。本研究中，發(fā)現(xiàn)有2個家族中各有2例以上的患者（父子以及母親與2個兒子），但是這2個家族都有明確的高血壓史，并且發(fā)病年齡也較大，因此需要考慮繼發(fā)于高血壓的可靠，同時也應(yīng)排除基因易感性的可能。

臨床上，基于對手術(shù)及其并發(fā)癥的顧慮，大多數(shù)特發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣患者傾向于選擇非手術(shù)治療，但是常規(guī)的藥物治療、針灸和理療等對于偏側(cè)面肌痙攣的癥狀控制或療效緩解均收效甚微，且隨著藥物劑量的增加，通常會引起胃腸反應(yīng)或頭暈和皮膚過敏等不良反應(yīng)，因此絕大多數(shù)患者會因療效不佳或不良反應(yīng)等因素而放棄治療。BTX-A注射是治療偏側(cè)面肌痙攣的有效手段。本研究中，BTX-A注射治療的有效率為96.3%，極為接近國內(nèi)外多中心研究報道的95%以上的有效率[22,26]。此外，本研究中的中至重度偏側(cè)面肌痙攣患者占79.2%，遠超過其他文獻報道的比例[20,23,27]，這可能是因為本中心是一所三級甲等教學醫(yī)院，因此患者就診時的病情相對較重或較為復雜，此外也要考慮到病情較輕的患者可能在運動障礙門診或其他普通門診接受診治而未被轉(zhuǎn)診至肉毒素治療專病門診。由于本研究中的中至重度偏側(cè)面肌痙攣患者所占比例較高，因此治療時多采用BTX-A雙側(cè)同時注射，以病變側(cè)為主，健側(cè)適當追加數(shù)個注射位點以避免不良反應(yīng)，因而可能造成BTX-A注射劑量超過其他研究報道的平均注射劑量[20]，但BTX-A雙側(cè)同時注射的有效率高達96.3%，VAS治療滿意度達75%。

綜上所述，本中心對245例偏側(cè)面肌痙攣患者的臨床特征進行分析，發(fā)現(xiàn)女性患病率顯著高于男性，并且左側(cè)患病比例也高于男性；中至重度偏側(cè)面肌痙攣患者占比較高，并且與同側(cè)耳鳴癥狀相關(guān)；所有患者均對BTX-A注射治療反應(yīng)良好，且不良反應(yīng)輕微，能夠顯著提升患者的工作和生活質(zhì)量。此外，目前對于高血壓與微血管壓迫和偏側(cè)面肌痙攣之間的關(guān)系尚不明確，仍有待進一步研究。