牙齦卟啉單胞菌靶向細(xì)胞膜運(yùn)輸?shù)难芯窟M(jìn)展

孫玲云，原 翔，劉怡文，孔金玉，蘭子君，孫 蔚，張秀森，郭藝博，高社干

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤，中國是世界上食管癌高發(fā)地區(qū)之一，其死亡率名列中國十大惡性腫瘤的第四位[1]。牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonasgingivalis,Pg)與食管鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，被認(rèn)為是食管鱗癌的高危因素[2]。有研究表明，Pg可利用膜運(yùn)輸途徑進(jìn)入細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)其在宿主細(xì)胞內(nèi)的長期存活[3]。

細(xì)胞膜運(yùn)輸途徑包括一系列高度動(dòng)態(tài)的內(nèi)吞作用、分泌和自噬途徑，這些過程需要不同SNAREs、GTPases以及肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的聯(lián)合作用，它們對(duì)于維持細(xì)胞器的穩(wěn)態(tài)和定位以及確保細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸至關(guān)重要。細(xì)胞內(nèi)病原體，比如細(xì)菌和病毒，必須穿過宿主細(xì)胞膜才能進(jìn)入細(xì)胞，為了避免被溶酶體降解，它們隱藏在固有免疫傳感器中，會(huì)建立一個(gè)安全的生態(tài)位以便于自身的生存和復(fù)制，但最終為了離開宿主細(xì)胞，不得不再次穿過細(xì)胞膜。因此，這些病原體已經(jīng)進(jìn)化出不同的方式來操縱和利用宿主細(xì)胞膜運(yùn)輸途徑。實(shí)際上，最近對(duì)200株革蘭氏陰性菌分泌的獨(dú)立因子進(jìn)行的篩選顯示，這些獨(dú)立因子中有30%以上分泌到宿主細(xì)胞膜上[4]。在它們穿越細(xì)胞膜的整個(gè)過程中，不同的病原體使用不同的策略，這取決于他們對(duì)生存和復(fù)制的要求以及他們與宿主共同進(jìn)化的方式。例如，某些細(xì)菌駐留并劫持內(nèi)吞途徑以供復(fù)制，而其他細(xì)菌則避免內(nèi)吞途徑，并在其他地方建立其細(xì)胞內(nèi)生態(tài)位[5]。除了使用宿主細(xì)胞膜或膜區(qū)室，病毒可以利用宿主細(xì)胞機(jī)制(比如翻譯機(jī)制)，供自己復(fù)制[6]。然而，操縱宿主細(xì)胞膜最關(guān)鍵的接觸點(diǎn)在不同的病原體之間非常相似：細(xì)胞膜、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架、內(nèi)吞途徑、分泌途徑和自噬[5-7]。一些新技術(shù)，如全基因組CRISPR/Cas9篩選和Cryo-EM，有力地提升了對(duì)病原體與宿主細(xì)胞膜相互作用的認(rèn)識(shí)。本文討論細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌和病毒在靶向膜運(yùn)輸后利用細(xì)胞分泌和自噬途徑方面的最新進(jìn)展。

1 病原體操縱自噬途徑

自噬途徑可能類似于細(xì)胞內(nèi)病原體最具威脅性的膜運(yùn)輸途徑，因?yàn)樗梢员凰拗骷?xì)胞用于吞噬和降解入侵者。因此，大多數(shù)病原體避免與吞噬體或自噬途徑的成分融合。但是，某些病原體已經(jīng)形成利用這種抗菌途徑的策略。

Pg作為一種牙周致病菌，能夠利用其引發(fā)的細(xì)胞自噬實(shí)現(xiàn)其在宿主細(xì)胞內(nèi)的生存和增殖，從而逃避宿主的免疫監(jiān)視。Pg的菌毛通過與整合素蛋白α5β1相結(jié)合實(shí)現(xiàn)其對(duì)細(xì)胞的黏附，是Pg內(nèi)化于宿主細(xì)胞的初始步驟。研究表明，自噬抑制劑渥曼青霉素能顯著減少牙齦上皮細(xì)胞中Pg的數(shù)目，表明自噬可能有助于胞內(nèi)Pg的存活。

Pg已顯示出可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞自噬并利用自噬途徑發(fā)揮其優(yōu)勢。在人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中，Pg位于自噬體中。細(xì)胞內(nèi)攝取后，Pg從早期自噬體過渡到晚期自噬體，并阻止了自溶酶體的形成，通過延遲自噬體—溶酶體融合或重定向正常自噬運(yùn)輸。此外，由于觀察到自噬小體標(biāo)記物L(fēng)C3-Ⅱ與Pg共定位，還發(fā)現(xiàn)Pg可刺激人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中的自噬。Pg向自噬途徑的運(yùn)輸似乎取決于宿主細(xì)胞類型。Pg通過顛覆宿主自噬途徑的而存活，這是逃避先天免疫系統(tǒng)并持續(xù)存在于宿主體內(nèi)的一種細(xì)菌策略[3]。

2 病原體抑制自噬途徑

Pg在牙齦上皮細(xì)胞中可能存在3種運(yùn)輸途徑，即自噬、溶酶體及再循環(huán)途徑。吞噬細(xì)胞中溶酶體的成熟需要自噬蛋白LC3與黑素曲菌素(melanoregulin，MREG)相結(jié)合，因而MREG介導(dǎo)的LC3依賴性的降解途徑是清除細(xì)菌的必要過程，Blasi等[8]在重度牙周炎患者的牙齦上皮細(xì)胞中觀察到自噬蛋白LC3與黑素曲菌素的重新分布，二者呈現(xiàn)一定程度的共定位，而在輕度牙周炎及健康人群中分離的牙齦上皮細(xì)胞中則觀察不到這一現(xiàn)象。定量分析顯示健康人牙齦上皮細(xì)胞中的LC3Ⅱ水平高于牙周炎患者，同時(shí)牙周炎患者的MREG與Beclin水平降低至基線水平的50%，因而推測牙周炎患者牙齦上皮細(xì)胞中的Pg感染可能影響了MREG和(或)LC3的表達(dá)，抑制了正常的自噬過程，導(dǎo)致Pg在胞內(nèi)的清除減少，從而引起慢性牙周炎。

嗜肺軍團(tuán)菌(Legionellapsneumophila,Lp) 是避免自噬的病原體之一，它使用幾種細(xì)菌獨(dú)立因子來關(guān)閉這條通路。獨(dú)立因子RavZ具有半胱氨酸蛋白酶活性，不可逆轉(zhuǎn)地切割磷脂酰乙醇胺和LC3之間的酰胺鍵，在此期間，LC3失去其末端甘氨酸[9]。因此，RavZ處理的LC3的細(xì)胞池不能再重新脂質(zhì)化，導(dǎo)致對(duì)自噬的強(qiáng)烈抑制。目前尚不清楚RavZ是如何識(shí)別LC3的，以及它如何從自噬體膜中提取LC3。目前的模型是RavZ擁有一個(gè)C端PI3P結(jié)合結(jié)構(gòu)域，它允許被募集到自噬體膜[10]，并且擁有一個(gè)N端LC3相互作用區(qū)域(LC3-interacting region,LIR)基序，該基序與自噬體表面上PE錨定的LC3結(jié)合[11]。另一種抑制自噬的機(jī)制是獨(dú)立因子LPG1137對(duì)宿主SNARE蛋白Stx17的切割[12]。這導(dǎo)致PtIns3P在線粒體相關(guān)膜上的丟失，從而導(dǎo)致自噬的消失。為了使自己免受免疫細(xì)胞的自噬降解，細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌用其外膜蛋白OmpB保護(hù)自己不被自噬機(jī)制識(shí)別[13]。OmpB既在細(xì)菌周圍形成保護(hù)層，又阻止其他細(xì)菌外膜蛋白的泛素化，從而使細(xì)菌逃避自噬受體的識(shí)別。在對(duì)腸道沙門氏菌、血清傷寒沙門氏菌逃避自噬的研究中發(fā)現(xiàn)，液泡型H+轉(zhuǎn)運(yùn)(V)-ATP酶是這種抗菌宿主防御途徑中的一種新的參與者[14-15]。研究表明，鼠傷寒沙門氏菌獨(dú)立因子SopF，是維持含沙門氏菌液泡所需的一種磷酸肌醇結(jié)合蛋白[16]，ADP-核糖核酸是v-ATP酶的一個(gè)亞基，它阻止招募ATG16L1到鼠傷寒沙門氏菌，并阻止傷寒桿菌被自噬清除[14]。

3 病原體破壞自噬途徑

單核細(xì)胞增生李斯特菌(Listeriamonocytogenes，Lm)產(chǎn)生致孔毒素李斯特菌溶蛋白O(listeriolysin O，LLO)，它是感染周期中不同步驟的關(guān)鍵毒力因子。最近研究LLO的細(xì)胞內(nèi)功能時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一種新的線粒體吞噬降解受體[17]。LLO誘導(dǎo)Nod樣受體X1(Nod-like receptor X1，NLRX1)的寡聚，后者暴露了NLRX1上的LIR基序，從而促進(jìn)其與LC3的結(jié)合和誘導(dǎo)線粒體吞噬。通過減少線粒體活性氧的產(chǎn)生，對(duì)單核細(xì)胞增生癥有保護(hù)作用。黃病毒為了其自身的復(fù)制，劫持了選擇性自噬途徑。病毒蛋白酶NS3切割ERphagy受體FAM134B，從而抑制ERphagy，促進(jìn)病毒的產(chǎn)生[18]。在脂滴上，DENV蛋白NS4A與宿主蛋白AUP1結(jié)合。這種相互作用激活了AUP1的乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，從而促進(jìn)脂肪吞噬以支持病毒顆粒的產(chǎn)生[19]。腸道病毒D68(EV-D68)為了自身的利益而主動(dòng)誘導(dǎo)自噬。病毒復(fù)制需要自噬體SNARESNAP29和SNARESNAP47。但是，后來在感染期間，EV-D68蛋白酶C3通過切割SNAP29抑制自噬體—溶酶體融合[20]。自噬對(duì)人巨細(xì)胞病毒也具有上述的功能，并且似乎對(duì)病毒粒子的有效組裝很重要[21-22]。最近的一份報(bào)告提示LC3同源物在病毒顆粒中的摻入，表明人類巨細(xì)胞病毒使用自噬膜來使自身成熟[22]。

4 病原體操縱分泌途徑

分泌通路對(duì)宿主細(xì)胞的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)的代謝和穩(wěn)態(tài)起著至關(guān)重要的作用，因此是細(xì)胞內(nèi)病原體的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。分泌途徑中的膜轉(zhuǎn)運(yùn)是由ARF和Rab家族的特殊小GTPase、融合因子(例如可溶性N-乙基馬來酰亞胺敏感因子附著蛋白受體和膜形成蛋白)調(diào)節(jié)的，其中許多蛋白質(zhì)被不同的細(xì)胞內(nèi)病原體(包括細(xì)菌、病毒、寄生蟲和真菌)靶向和/或利用。本文重點(diǎn)介紹最近發(fā)現(xiàn)的微生物利用宿主細(xì)胞分泌途徑的一些例子。

4.1 嗜肺軍團(tuán)菌

Lp是分泌途徑的主要操縱者之一。一旦進(jìn)入宿主細(xì)胞，Lp通過其第 Ⅳ型分泌系統(tǒng)(T4SS)分泌前所未有數(shù)量(>330)的細(xì)菌效應(yīng)蛋白[23]。許多這些獨(dú)立因子通過翻譯后修飾(post-translational modifications，PTMS)(如磷酸化、泛素化和甲基化)調(diào)節(jié)幾種宿主蛋白的功能，并且導(dǎo)致了新PTMS(比如磷酸膽堿)或者新的生化機(jī)制(如非規(guī)范性蛋白泛素化)的產(chǎn)生[24-27]。一旦感染，一小部分獨(dú)立因子阻止吞噬體與內(nèi)小體/溶酶體系統(tǒng)的融合，而其他獨(dú)立因子則有助于建立和重塑嗜肺軍團(tuán)菌的細(xì)胞內(nèi)生態(tài)位、質(zhì)膜衍生的含有軍團(tuán)菌的液泡(Legionella-containing vacuole，LCV)。這些獨(dú)立因子與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)衍生膜建立接觸，并將LCV轉(zhuǎn)化為嗜肺軍團(tuán)菌復(fù)制所需的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)樣細(xì)胞器。LCV似乎首先與管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)衍生的小泡相互作用，隨后在其表面獲得粗糙的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)標(biāo)記和核糖體，但事件的確切順序尚不完全清楚[28-29]。

在這方面研究得最充分的宿主細(xì)胞因子是Rab1，它是一個(gè)參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)的小的GTP酶，在感染的不同階段被多個(gè)Lp獨(dú)立因子靶向并修飾，以將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)衍生的囊泡募集到LCV[24-30]。先前的工作表明，Rab1的活性受獨(dú)立因子介導(dǎo)的AMP化(和去AMP化)調(diào)節(jié)和磷酸膽堿(和去磷酸膽堿)的開關(guān)區(qū)域的調(diào)節(jié)[24-30]。除了AMPylating Rab1，獨(dú)立因子DrrA可以招募外囊成分Sec5、Sec6和Sec15到LCV，介導(dǎo)其與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)衍生囊泡的融合[31]。獨(dú)立因子SETA可以葡聚糖化Rab1的開關(guān)結(jié)構(gòu)域，以抑制其功能[32]。

Rab1是SidE效應(yīng)家族(Sid Es)的一個(gè)靶標(biāo)，Rab1在LCV形成中起著關(guān)鍵作用[25-33]。Sid Es揭示了蛋白質(zhì)泛素化的一種新的、非規(guī)范的機(jī)制，是目前研究的主要焦點(diǎn)。與典型的泛素化(需要E1-配體、E2-連接酶、E3-配體和ATP的協(xié)同作用)相比，SidEs是“多合一”泛素連接酶，它首先用NAD衍生的ADP-核糖修飾泛素，并隨后轉(zhuǎn)移磷酰基(phosphoribosyl，PR)-泛素到目標(biāo)蛋白的絲氨酸殘基上[25-26，33-35]。Sid Es的活性被獨(dú)立因子Sid J所抵消，該獨(dú)立因子Sid J通過其單ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域的多谷氨酸化抑制Sid Es[36-39]。最初，Sid Es主要針對(duì)小型GTPases，如RAB1、RAB6(高爾基體內(nèi)運(yùn)輸)、RAB33b(高爾基體內(nèi)運(yùn)輸)和RAB30(高爾基體基礎(chǔ)設(shè)施的維護(hù)、自噬體的生物發(fā)生)[25]。隨后的一項(xiàng)后續(xù)研究確定了內(nèi)質(zhì)—微管形成蛋白，即網(wǎng)狀蛋白4(RTN4)是SIDE介導(dǎo)的PR泛素化的附加底物[28]。用PR-UBS修飾RTN4似乎誘導(dǎo)了它的寡聚，并誘導(dǎo)了在LCV周圍具有突起的假小泡的形成。最近的兩項(xiàng)獨(dú)立研究最終表明，PR-Ub可以被獨(dú)立因子DupA和DupB移除，并使用互補(bǔ)的方法確定了數(shù)百個(gè)潛在的SidEs靶標(biāo)[29-40]。其中的靶點(diǎn)是與ER重塑和ER-phagy有關(guān)的蛋白質(zhì)(如LNP1、RTN1、RTN3、FAM134A-C、SEC62和TEX264)，表明這些過程對(duì)于LCV生物發(fā)生具有重要作用。

Sid Es的活性導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段化和修飾的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白在LCV周圍積累，這表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段化可能是Lp將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜招募到LCV的另一種機(jī)制[29-40]。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，大的、具有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)整形功能的、在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留的GTPaseatlastin3(ATL3)[41]，可以促進(jìn)管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)招募LCV，并介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)衍生膜在LCV周圍的同型融合[42]。在進(jìn)行的全基因組宿主細(xì)胞CRISPR篩選中發(fā)現(xiàn)RAB10和RABIF是將管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)招募到LCV所需的附加的宿主細(xì)胞因子[43]。English AR等發(fā)現(xiàn)由RabIF穩(wěn)定的Rab10被Lp獨(dú)立因子SidC/SDCA招募到LCV，并被尚未確定的獨(dú)立因子泛素化。敲除RAB10和RABIF抑制了RTN4與LCV的共定位。RAB10能誘導(dǎo)囊泡狀、動(dòng)態(tài)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)域的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)小管的生長[44]。這些結(jié)構(gòu)是否與先前在LCV周圍觀察到的RTN4陽性假囊泡相同尚待確定[28]。因此，LCV似乎通過幾種獨(dú)立的機(jī)制—包括通過修飾小的GTPase和ER片段INDU從ERES中招募內(nèi)質(zhì)網(wǎng)衍生的囊泡、由SIDE介導(dǎo)的PR泛素化的ER形成蛋白。因此，LCV似乎通過幾種獨(dú)立的機(jī)制獲得內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，包括通過修飾小的GTPase和ER片段、從ERES中招募內(nèi)質(zhì)網(wǎng)衍生的囊泡、由SidE介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成蛋白的PR泛素化。

4.2 黃病毒

黃病毒屬的成員，包括登革熱病毒(DengueVirus，DENV)、寨卡病毒(Zika virus，ZIKV)、西尼羅河病毒(WestNilevirus，WNV)和黃熱病病毒，與分泌途徑，特別是與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有密切的聯(lián)系[45]。這些病毒的基因組由正鏈RNA([+]RNA)組成，主要模仿宿主細(xì)胞mRNA。該RNA在宿主細(xì)胞核糖體上以帽依賴的方式翻譯[46]，并在粗糙的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上合成單個(gè)多肽，然后將其切割成3種結(jié)構(gòu)蛋白(structural proteins，SPs)和7種非結(jié)構(gòu)蛋白(nonstructural protein，NSPs)，其中跨膜多通道蛋白，由病毒和宿主蛋白酶組成[45]。

最近的高通量篩選顯示了fom9的核心作用。用于病毒復(fù)制或成熟的poiu3rER宿主細(xì)胞蛋白或蛋白質(zhì)復(fù)合物，如轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白組分SEC61、寡核苷酸轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物或蛋白質(zhì)復(fù)合物在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解中溶解[47-49]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜復(fù)合物的組分為DENV和ZIKV復(fù)制的必需宿主細(xì)胞因子，并且促進(jìn)必需病毒NSP、NS4A和NS4B的折疊和穩(wěn)定性，這是它們有效的生物合成所必需的[50-52]。為了保護(hù)新形成的病毒顆粒和復(fù)制復(fù)合物免受宿主細(xì)胞胞漿和天然免疫檢測的影響，NSP戲劇性地重塑了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，從而創(chuàng)建了一個(gè)由粗糙的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中內(nèi)陷的囊泡包(vesicles packets，VPs)和光滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的卷積膜組成的互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)[46]。靠近VP和宿主細(xì)胞線粒體的卷曲膜的功能尚不清楚，它們的形成似乎是細(xì)胞型特異性的，但有人認(rèn)為，這些膜結(jié)構(gòu)對(duì)病毒蛋白的成熟起著一定的作用，或者是脂質(zhì)儲(chǔ)存的部位[46]。相反，VP似乎是復(fù)制細(xì)胞器，其中病毒RNA被病毒復(fù)制復(fù)合物復(fù)制，然后新合成的(+)RNA轉(zhuǎn)移到相對(duì)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)池中的出芽病毒體中。但是，這些膜結(jié)構(gòu)是如何形成的，以及它們的生物發(fā)生需要哪些宿主細(xì)胞因子，目前尚不清楚。

最近的研究表明，與Lp相似，DENV和ZIKV利用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜形成蛋白進(jìn)行復(fù)制、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和成熟[53-54]。Atlastins ATL2和ATL3兩個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留的大GTPase介導(dǎo)ER小管的融合，似乎在VPs的形成和病毒的成熟中起著核心作用[53]。盡管ATL2參與了VP的生物發(fā)生，ATL3在病毒的運(yùn)輸和成熟中起著重要作用。這兩種蛋白質(zhì)的相互作用在感染上發(fā)生了巨大的變化[53]。例如，在感染過程中，ADP-核糖基化因子4(ARF4)與ATL3的結(jié)合增強(qiáng)，病毒組裝和釋放需要ARF4，并且需要ATL3來回收宿主細(xì)胞蛋白酶呋喃到高爾基體，在高爾基體里它切割病毒包膜蛋白PrM，這是病毒成熟的一個(gè)重要步驟。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)小管蛋白和ERphagy受體RTN3，特別是其亞型RTN3.1A，被招募到復(fù)制細(xì)胞器并且促進(jìn)病毒復(fù)制[54]。敲除RTN3.1A可導(dǎo)致VPs囊泡減少或伸長。

綜上所述，為了在宿主細(xì)胞中生存，細(xì)胞內(nèi)病原體制定了不同的策略來避免或顛覆宿主細(xì)胞膜的運(yùn)輸途徑。膜運(yùn)輸途徑的利用往往是通過修飾或裂解關(guān)鍵宿主細(xì)胞蛋白來實(shí)現(xiàn)的。諸如CRISPR/Cas9篩選之類的新型高通量技術(shù)，使得能夠鑒定以前未探索的宿主細(xì)胞靶標(biāo)。例如，最近的進(jìn)展突顯了參與ER重塑和ERphagy的蛋白質(zhì)在發(fā)病機(jī)制中的新作用。因?yàn)閷?duì)ERphagy的詳細(xì)機(jī)制仍知之甚少，因此研究針對(duì)ERphagy的細(xì)胞內(nèi)病原體可能會(huì)為闡明這一途徑提供線索，并有助于識(shí)別其關(guān)鍵成分。如本文所述，病原體靶向和操縱了其他形式的選擇性自噬，例如線粒體吞噬、脂肪吞噬和異種吞噬，因此一種新的線粒體吞噬受體被發(fā)現(xiàn)。因此，病原體是寶貴的細(xì)胞生物學(xué)工具，將繼續(xù)幫助我們了解關(guān)鍵的細(xì)胞膜運(yùn)輸途徑。

Pg在體外侵襲多種細(xì)胞，目前，Pg與細(xì)胞膜運(yùn)輸間關(guān)系的研究多集中于牙齦上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，與食管上皮細(xì)胞膜之間是否也存在靶向關(guān)系及其中具體的分子機(jī)制研究較少，值得進(jìn)一步研究，為食管疾病的干預(yù)治療提供新的思路。