原發(fā)性膽汁性膽管炎疲勞機(jī)制研究進(jìn)展*

李明津 孫建光

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)2018級(jí)碩士研究生班(山東 濟(jì)南， 250000) 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院

原發(fā)性膽汁性膽管炎 (PBC) 既往稱作原發(fā)性膽汁性肝硬化，2015年正式更名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎[1]。PBC是一種以肝內(nèi)膽汁淤積、肝內(nèi)小膽管非化膿性進(jìn)行性破壞為特點(diǎn)的自身免疫性肝病，該病治療不及時(shí)最終會(huì)進(jìn)展為肝硬化及終末期肝病。隨著實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)的提高及臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)積累，PBC逐漸被大家重視起來，但該病的發(fā)病機(jī)制至今不明確。PBC通常因堿性磷酸酶(ALP)活性的異常增高被發(fā)現(xiàn)，但對(duì)于疾病的診斷更具有意義的是抗線粒體抗體(AMA)，超過95%的患者血清中可以檢測到AMA陽性。PBC部分患者是以疲勞作為就診的首發(fā)癥狀，超過50%的PBC患者會(huì)出現(xiàn)疲勞的癥狀[2-4]。研究發(fā)現(xiàn)疲勞與PBC的生化、組織學(xué)和免疫學(xué)等參數(shù)的嚴(yán)重程度并無明顯相關(guān)性[5]，但疲勞感會(huì)明顯影響患者的軀體、認(rèn)知和情感功能，損害學(xué)習(xí)和工作能力，擾亂社會(huì)和家庭關(guān)系，并成為PBC預(yù)后不良的一個(gè)重要因素[6]。PBC患者的疲勞可能是多因素相互作用的結(jié)果,筆者從中西醫(yī)兩方面對(duì)PBC疲勞發(fā)病機(jī)制進(jìn)行總結(jié)。

1 PBC疲勞癥的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)生機(jī)制

疲勞為軀體和 (或) 精神上的極度疲憊、虛弱或耗竭，經(jīng)充分休息后不能緩解。PBC患者的疲勞可分為軀體性疲勞和精神性疲勞兩種，其原因涉及到大腦功能性變化、錳毒性、抑郁狀態(tài)及線粒體功能異常等多種中樞性及周圍性病因。

1.1 大腦功能性變化 Grover等[7]通過磁化轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散加權(quán)成像和1H磁共振波譜分析，對(duì)13例新診斷的活檢證實(shí)的早期PBC患者進(jìn)行了早期疾病大腦改變的探索。研究發(fā)現(xiàn)與健康志愿者相比，早期PBC患者中的腦磁化轉(zhuǎn)移率在丘腦，殼核和尾狀頭中降低，而癥狀嚴(yán)重程度更高的患者沒有更大的降低。Roman等[8]在一項(xiàng)對(duì)照研究中通過使用3特斯拉掃描儀獲得T1加權(quán)cMRI和擴(kuò)散張量成像(DTI)掃描以及使用基于體素的形態(tài)測定法(VBM)和DTI分析研究結(jié)構(gòu)性腦改變，最終VBM和DTI分析顯示PBC隊(duì)列中沒有主要的結(jié)構(gòu)性大腦異常。因此PBC的疲勞必須被視為純功能性的表現(xiàn)。

1.2 錳毒性 國內(nèi)一項(xiàng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)高濃度錳會(huì)引起疲勞、睡眠障礙及肝功能損傷[9]。Grover等[7]在研究中發(fā)現(xiàn)所有PBC患者的血清錳水平均升高。膽汁排泄是人體錳排出的主要途徑，膽汁淤積可導(dǎo)致錳的排出量減少。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)錳可以抑制三磷酸腺苷酶(ATP)的活性[10]。ATP是肌肉能量代謝的重要酶之一，肌肉能量代謝受阻或許是引起PBC疲勞的一個(gè)重要原因。

1.3 血漿氨基酸模式異常導(dǎo)致的抑郁狀態(tài) 在患有抑郁癥的人群中，疲勞感是一個(gè)非常普遍的癥狀。Addington等[11]的一項(xiàng)為期 13 年的隨訪研究顯示，有疲勞感的人群抑郁癥終生患病率是無疲勞感人群的患病率的10倍。有研究發(fā)現(xiàn)抑郁障礙患者血清中酪氨酸濃度比健康對(duì)照組的濃度明顯降低[12]。Pieter等[13]在研究中通過多變量分析對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在PBC患者中血漿氨基酸模式出現(xiàn)明顯異常，尤其發(fā)現(xiàn)酪氨酸濃度與疲勞感之間存在顯著的反比關(guān)系，與沒有疲勞感的患者對(duì)比其酪氨酸濃度明顯降低。

1.4 線粒體功能異常 一項(xiàng)來自英國的前瞻性縱向研究發(fā)現(xiàn)，患者肝移植后疲勞并未消失，甚至部分患者在移植兩年后遭受嚴(yán)重疲勞，這說明PBC疲勞是一個(gè)全身癥狀而非局部癥狀[14]。蔡逸婷等[15]通過間接免疫熒光法在PBC患者的尿液、血清等中檢測出AMA，AMA共有9個(gè)亞型，其中AMA-M2是PBC的特異性抗體，但 AMA-M2陽性也可在慢性肝炎、藥物性肝損傷和其他自身免疫性疾病中出現(xiàn)。而PBC患者AMA-M2抗體靶抗原為2-氧酸脫氫酶復(fù)合體，其中主要成分為丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2亞單位(PDHC) 是位于線粒體基質(zhì)的一種多酶復(fù)合物，PDHC活性缺失致使丙酮酸不能正常代謝,丙酮酸堆積而還原為乳酸，說明AMA通過抗PDHC影響細(xì)胞正常能量代謝而引起疲勞[16,17]。

2 PBC疲勞癥發(fā)生的中醫(yī)論治

疲勞作為中醫(yī)臨床常見癥狀，在古代醫(yī)籍中名稱繁多，如《素問·平人氣象論》稱為“解亻亦”，《靈樞· 海論》 稱 “怠惰”,《靈樞· 寒熱 病》 稱 “體惰”。在中醫(yī)臨床上常被描述為“懈怠”“懈惰”“四肢勞倦”“四肢不舉”“乏力”及“四肢不欲動(dòng)”等。雖然在中醫(yī)古代醫(yī)籍中沒有確切病名記載,但通過總結(jié)歷代醫(yī)家經(jīng)驗(yàn),以及結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)于PBC的認(rèn)識(shí)，PBC疲勞的病位不外乎在肝、脾、腎三臟。

2.1 從脾虛論治 脾主四肢肌肉，為胃行其精氣?！端貑枴ぬ庩柮髡摗诽岬健捌⒉〔荒転槲感衅浣蛞?，……筋骨肌肉皆……故不用焉”。臟腑功能的正常運(yùn)行全依賴于氣，四肢肌肉亦是如此。脾虛精氣不得輸布全身，則倦怠欲臥，發(fā)為疲勞?！鹅`樞·經(jīng)脈篇》亦記載了脾經(jīng)為病可以引起全身疲勞,即“脾足太陰之脈,……身體皆重……體不能動(dòng)搖”。 常占杰教授認(rèn)為PBC臨床表現(xiàn)均與脾胃關(guān)系密切；“乏力”究其原因?yàn)闅庋澨摚?zé)之于脾胃，其病另一常見病狀“瘙癢”癥的病機(jī)為血虛風(fēng)動(dòng)，血虛之因亦責(zé)之于脾胃[18]。且PBC患者在早中期常常表現(xiàn)為納呆、腹脹、納差、乏力、嗜睡，舌淡苔薄白，脈細(xì)弱。PBC的主要癥狀與中州脾胃相關(guān),脾胃健,氣血充足,各臟腑、肌膚得以濡養(yǎng),臟腑功能并得以充分發(fā)揮,則疲勞無形成之因。馮興華教授亦在臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)PBC患者的神疲乏力、納差腹脹等癥狀，多表現(xiàn)于疾病初期和后期,甚至貫穿整個(gè)疾病過程[19]。脾虛是該病發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。治療原則以健運(yùn)脾胃為主，方多選用補(bǔ)中益氣湯、參苓白術(shù)散、平胃散等。

2.2 從肝郁論治 《素問·六節(jié)藏象論》說: “肝者,罷極之本”，明代馬蒔《素問注證發(fā)微》[20]說:肝主筋,故肝為勞倦罷極之本。明末清初張志聰在《黃帝內(nèi)經(jīng)素問集注》[21]中說:人之運(yùn)動(dòng)皆由乎筋力,故肝為罷極之本。所以肝臟功能失調(diào)是引起疲勞的重要原因。元代朱丹溪在《丹溪心法》中說: 血?dú)鉀_和,萬病不生,一有佛郁,諸病生焉。尹常健教授認(rèn)為氣郁為六郁之首,肝氣郁結(jié),失去條達(dá)之性,氣機(jī)郁閉,血流不暢,所以肝病病人感到疲勞乏力[22]。一項(xiàng)國內(nèi)文獻(xiàn)研究對(duì)PBC患者的證候頻次與病理構(gòu)成比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)35%以上的PBC患者與肝密切相關(guān)，其中肝郁脾虛、肝腎陰虛是PBC的核心證型[23]。張瑋教授認(rèn)為，PBC患者的疲勞狀態(tài)責(zé)之肝郁耗氣、年老體弱、用藥不當(dāng)、飲食內(nèi)傷等原因所導(dǎo)致的肝氣耗損,疾病早期表現(xiàn)為胸脅虛悶或墜脹、懈怠、憂郁、膽怯、頭痛麻木、四肢不溫等[24]。金實(shí)教授亦認(rèn)為PBC病位在肝膽，膽汁的生化和排泄,由肝的疏泄功能控制和調(diào)節(jié)[25]。肝主疏泄,惡抑郁,濕、熱、郁、瘀等各種病理因素留于肝臟,影響肝的疏泄功能,導(dǎo)致膽汁排泄不暢,膽汁不循常道,溢于肌膚發(fā)為黃疸。故臨證時(shí)需注意“辛散理用、酸斂治體、甘緩理虛”肝病三法的具體運(yùn)用，常以自擬茵芍二金湯為基本方隨癥辨證加減施治。

2.3 從腎虛論治 腎為先天之本，《素問·六節(jié)藏象論》說: “腎者,作強(qiáng)之官,伎巧出焉。”腎的功能正常則強(qiáng)于勞作?！鹅`樞·海論》亦云“髓海不足……懈怠安臥”，可見疲勞是腎虛的重要癥狀。腎藏精,是化生氣血的根源,影響著人體的生長、發(fā)育、生殖等生命過程。隨著腎精的逐漸耗竭,人體氣血、經(jīng)脈、五臟六腑衰損,出現(xiàn) “五藏皆衰,筋骨解墮”,疲勞亦隨之產(chǎn)生。劉平教授經(jīng)過長年的臨床實(shí)踐并結(jié)合文獻(xiàn)研究，認(rèn)為本病病位雖在肝,但尤與腎臟緊密相關(guān),故患者除主訴乏力、口干外,還多伴有腰膝酸軟、行動(dòng)無力等腎虛癥狀，并強(qiáng)調(diào)肝臟正常生理功能的發(fā)揮有賴于腎水的涵養(yǎng)以及血液的濡養(yǎng)，治療應(yīng)以滋養(yǎng)肝腎為大法[26]。多項(xiàng)關(guān)于探索PBC證候類型及證候要素分布規(guī)律的文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，與腎虛有關(guān)的證型均占10%以上[24,27,28]。王靈臺(tái)教授指出PBC多發(fā)于中年女性,且發(fā)病多在更年期絕經(jīng)前后,認(rèn)為該病病機(jī)除一般肝病之正虛邪戀、臟腑虛損、氣血失和外,主要為陰陽失調(diào)[29]?！夺t(yī)宗必讀》言:“乙癸同源,腎肝同治?！庇袑W(xué)者進(jìn)一步闡述認(rèn)為肝腎母子相生、經(jīng)絡(luò)相交,兩臟之氣互相溫煦,在發(fā)病學(xué)上具有同源性。更年期婦女,至絕經(jīng)前后,尤以肝、腎兩臟功能明顯下降,以致陰精、陽氣不足,出現(xiàn)乏力、納差、目糊口干、腰酸腿軟、畏寒等陰陽虛弱表現(xiàn)。

林佩琴《類證 治裁》說: “凡虛損起于脾胃,窮必及腎”,疲勞癥狀雖穿插在PBC的整個(gè)病程中，但隨著PBC病情進(jìn)展,患者的證候亦發(fā)生轉(zhuǎn)化,治法也需隨證而變。在早期乏力常伴隨著倦怠,納差,腹脹等脾虛證候或口苦，脅脹，胸悶等肝郁證候，并且肝屬木，脾屬土，木郁日久必克脾土，土抑則虛，此時(shí)健脾疏肝為其大法；至PBC中期，脾虛不能將水谷運(yùn)化為精微物質(zhì)而輸送全身,反積滯成濕，濕雍化熱轉(zhuǎn)化為以濕熱蘊(yùn)結(jié)為主,而出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸等證候，兼見脾胃氣虛或肝郁脾虛之候,則以清利濕熱為主,佐以健脾疏肝。至PBC后期，因濕熱灼傷陰津,轉(zhuǎn)化為氣陰兩傷,或肝腎陰虛;氣機(jī)阻滯,血液運(yùn)行不暢,而成瘀血阻絡(luò)之證,水濕內(nèi)停,終成氣、血、水互結(jié)之鼓脹。綜上所述,脾虛、肝郁、腎虧是PBC疲勞的基本病機(jī)，只不過臨床上因個(gè)體差異及病情發(fā)展而有所側(cè)重而已。

3 小結(jié)

PBC發(fā)病機(jī)制仍未被揭示，但中醫(yī)學(xué)方面治療方法眾多且療效確切，只是尚且大多屬于個(gè)案報(bào)道,大樣本的、隨機(jī)對(duì)照的、前瞻性的研究較少。所以我們需要在不斷完善臨床治療的同時(shí)，并不斷的進(jìn)行更多研究以推進(jìn)PBC病因探索及治療。筆者支持中西醫(yī)結(jié)合的辨治思路,并認(rèn)為有必要借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的檢查手段,在此基礎(chǔ)上運(yùn)用中醫(yī)辨證論治,更加清晰的了解疾病,做到有的放矢，抓住主要病機(jī),以免延誤病情。