胃腸間質(zhì)瘤耐藥的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

李勇,安昭杰,檀碧波,趙群,范立僑,趙雪峰,河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院普外科 河北省石家莊市 050011

0 引言

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)源于消化道的間葉組織,是具有多向分化潛能的原始間質(zhì)干細(xì)胞及潛在惡性生物學(xué)行為的腫瘤,可以發(fā)生在消化道的任何部位,但最常發(fā)生于胃.胃腸道間質(zhì)瘤是一個(gè)隨著病理臨床技術(shù)發(fā)展而逐漸被認(rèn)識(shí)的診斷概念,是消化道最常見的間葉源性腫瘤,組織學(xué)上富于梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、偶爾為多形性細(xì)胞,呈束狀、彌漫狀排列,具有非定向分化的特性.間質(zhì)瘤危險(xiǎn)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)基于腫瘤大小及核分裂數(shù)目.人們目前認(rèn)為Cajal間質(zhì)細(xì)胞以及腸壁神經(jīng)叢的梭形細(xì)胞是GIST腫瘤細(xì)胞的來源細(xì)胞,而這兩種細(xì)胞和GIST腫瘤細(xì)胞的一個(gè)最顯著的共同點(diǎn)就是能被檢測(cè)到高含量的C-Kit蛋白(CD117).在眾多的實(shí)體腫瘤中人類對(duì)GIST的認(rèn)知水平經(jīng)歷了從病理形態(tài)到蛋白質(zhì)組學(xué),再至分子機(jī)制層層深入的過程,并開展了針對(duì)特異分子靶點(diǎn)的靶向藥物治療,取得了舉世矚目的療效,一舉成為腫瘤靶向治療界的標(biāo)桿,得到了全世界腫瘤研究者的廣泛關(guān)注.

1 靶向治療的機(jī)制

人們從最初發(fā)現(xiàn)GIST到將其樹立為腫瘤靶向治療界的標(biāo)桿,期間經(jīng)歷了一個(gè)漫長(zhǎng)而復(fù)雜的過程.GITS在1960年最早被人們發(fā)現(xiàn)時(shí)是以“胃上皮樣平滑肌瘤”的名稱被命名的.隨后在1962年,Stout指出這種所謂的“胃上皮樣平滑肌瘤”應(yīng)該被稱作“奇異型平滑肌瘤”或“平滑肌母細(xì)胞瘤”; 1969年,“上皮樣平滑肌母細(xì)胞瘤”出現(xiàn)在世界衛(wèi)生組織的腫瘤分類中[1].隨著電子顯微鏡技術(shù)以及免疫組化技術(shù)的發(fā)展,GIST在細(xì)胞水平的結(jié)構(gòu)才最終被人類所揭曉.1983年,Mazur等[2]借助電子顯微鏡觀察到這種胃腸道間質(zhì)腫瘤的細(xì)胞大多無平滑肌細(xì)胞的特征,不應(yīng)被稱作“上皮樣平滑肌母細(xì)胞瘤”,故將這種胃腸道間葉源性腫瘤稱為胃腸道間質(zhì)瘤.此后,人類在真正意義上確認(rèn)了GIST的名稱.然而人們發(fā)現(xiàn)除手術(shù)治療外,GIST對(duì)其它治療手段(諸如放療、化療)效果的敏感性極低且具有相當(dāng)高的轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率,預(yù)后較差.除手術(shù)治療以外,人們對(duì)這種發(fā)病率最高的消化道間葉源性腫瘤的有效治療手段一度遇到瓶頸.這個(gè)瓶頸直到GIST的發(fā)病機(jī)制被人們破譯后才被突破.1998年,Kindblom等[3]發(fā)現(xiàn)GIST的腫瘤細(xì)胞起源于胃腸道肌間神經(jīng)叢周圍的Cajal細(xì)胞,且高度表達(dá)CD117及CD34.Hirota等[4]研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)GIST腫瘤細(xì)胞中的C-Kit基因存在功能獲得性突變,這種突變即為GIST發(fā)病過程的關(guān)鍵因素.自此,人類在真正意義上認(rèn)識(shí)了GIST的發(fā)病機(jī)制,即KIT或PDGFRA基因突變導(dǎo)致KIT蛋白CD117表達(dá)異常,從而通過后續(xù)細(xì)胞傳導(dǎo)信號(hào)的逐步活化導(dǎo)致了細(xì)胞周期的變化,細(xì)胞的增生越發(fā)活躍而凋亡水平不斷下降,從而導(dǎo)致GIST的發(fā)生.隨后針對(duì)抑制C-Kit的伊馬替尼靶向治療應(yīng)運(yùn)而生,人類終于找到了治療GIST的另一個(gè)有效手段.伊馬替尼靶向治療GIST使得患者的預(yù)后得到了顯著的改善,其所獲得的成就跟以往相比有了長(zhǎng)遠(yuǎn)的進(jìn)步,因而成為了腫瘤靶向治療的標(biāo)桿.

跟其它實(shí)體腫瘤的藥物治療一樣,即使身為腫瘤靶向治療界的“明星”,GIST的伊馬替尼治療也同樣要面對(duì)藥物治療的棘手問題-耐藥.雖然伊馬替尼能給約80%的無法切除或轉(zhuǎn)移的GIST患者提供近3年的腫瘤控制時(shí)間,研究發(fā)現(xiàn)近一半的患者會(huì)在2年內(nèi)出現(xiàn)繼發(fā)耐藥.即使這部分患者此后接受舒尼替尼與瑞戈非尼的二、三線治療,其無進(jìn)展生存期(progressionfree survival,PFS)也僅有24.1 wk[5].況且仍有20%無法切除或轉(zhuǎn)移的GIST患者無法從伊馬替尼的靶向治療中獲益,故伊馬替尼耐藥依然是目前GIST治療的主要難題.

2 一線治療耐藥

2.1 原發(fā)性耐藥 原發(fā)性耐藥是指GIST患者在接受伊馬替尼治療后疾病穩(wěn)定(stable disease,SD) 時(shí)間＜6 mo或者疾病進(jìn)展(progressive disease,PD),約有10%-14%的GIST患者為原發(fā)耐藥.研究表明GIST患者對(duì)伊馬替尼的敏感程度取決于其基因突變的類型,其中C-Kit基因11外顯子突變的GIST患者應(yīng)用伊馬替尼的有效率最高,約為80%,9外顯子突變GIST患者的有效率則為40%,伊馬替尼對(duì)野生型GIST患者有效率僅為14%,而在PDGFRA基因突變的GIST患者中(18外顯子D842v突變除外)伊馬替尼的有效率可達(dá)到66%[6].故我們不難得出結(jié)論:存在C-Kit基因9外顯子或PDGFRA基因的18外顯子D842v突變的GIST患者以及基因檢測(cè)結(jié)果為野生型GIST的患者對(duì)伊馬替尼原發(fā)耐藥的概率相對(duì)較大.Indio等[7]的研究證實(shí)C-Kit基因外顯子9突變使得受體激酶區(qū)結(jié)合同伊馬替尼結(jié)合的緊密程度大大降低,故后續(xù)研究證實(shí)了對(duì)于此類GIST患者在應(yīng)用伊馬替尼治療時(shí)提高其初始劑量能增加其對(duì)伊馬替尼的敏感性.對(duì)于PDGFRA基因18外顯子突變的GIST患者,Smrke等[8]的研究發(fā)現(xiàn)了其耐藥原因?yàn)镈842V的點(diǎn)突變使得TK2的活化環(huán)得到了激活,從而使伊馬替尼無法結(jié)合這種保持活性的KIT蛋白.而Hedenstr?m等[9]的研究報(bào)告顯示一些PDGFRA基因18外顯子D842v突變的GIST患者對(duì)伊馬替尼治療敏感,說明了PDFRA基因突變?cè)贕IST對(duì)伊馬替尼原發(fā)耐藥機(jī)制的調(diào)控中是極其復(fù)雜的.Kalfusova等[10]發(fā)現(xiàn)了一部分野生型GIST患者的BRAF基因外顯子15存在突變現(xiàn)象,且此突變能過度活化RAS/MEK/ERK旁路從而作為野生型GIST的病因.Yan[11]等在研究了部分野生型GIST患者的病例后發(fā)現(xiàn)很多腫瘤細(xì)胞中有高表達(dá)胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(insulin-like growth factor receptor,IGFR)的現(xiàn)象,并認(rèn)為其為野生型GIST對(duì)伊馬替尼原發(fā)耐藥的原因.

2.2 繼發(fā)性耐藥 繼發(fā)性耐藥是指部分GIST患者在接受伊馬替尼治療后病情穩(wěn)定6 mo后發(fā)生疾病進(jìn)展,一般繼發(fā)耐藥現(xiàn)象大多出現(xiàn)在GIST患者接受伊馬替尼治療2年后.在伊馬替尼耐藥的GIST患者中,繼發(fā)耐藥的患者比例為40%-50%,所以繼發(fā)耐藥是伊馬替尼治療GIST失敗的主要因素.繼發(fā)突變是GIST腫瘤患者出現(xiàn)繼發(fā)耐藥的最主要原因,而這種繼發(fā)突變的現(xiàn)象在起初KIT基因突變患者中的發(fā)生率要明顯高于起初PDGFRA基因突變的患者.激酶區(qū)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)或激酶的激活回路是GIST繼發(fā)耐藥患者基因技法突變的最常見部位,不過這種繼發(fā)突變尚未在野生型GIST繼發(fā)耐藥患者KIT或PDGFRA基因中發(fā)現(xiàn).人們?cè)趯?duì)GIST患者復(fù)發(fā)病灶組織行病理活檢及突變分析后得到結(jié)果:復(fù)發(fā)病灶中的KIT或PDGFRA突變大多呈多克隆起源,且為各自不盡相同的突變.被專家定義為“守門人”突變的T670I是繼發(fā)突變中最常見的類型.通常情況下蘇氨酸670與KIT可以形成氫鍵,而伊馬替尼則可通過此種氫鍵的作用到達(dá)疏水位點(diǎn).但是當(dāng)結(jié)構(gòu)相對(duì)較大的異亮氨酸與KIT作用時(shí),這種弄穩(wěn)定伊馬替尼的功能則無法實(shí)現(xiàn),故后續(xù)的細(xì)胞傳導(dǎo)通路亦無法進(jìn)行.654位置的纈氨酸被丙氨酸替代(Val654Ala)亦屬于此類現(xiàn)象,另一個(gè)阻礙伊馬替尼的結(jié)合的KIT突變則是天門冬氨酸(Tyr823Asp)替代激酶激活回路中的酪氨酸.除此之外,其它替代途徑的激活和KIT的丟失、基因擴(kuò)增導(dǎo)致的KIT過表達(dá)、功能性耐藥亦有可能是GIST患者繼發(fā)耐藥的原因[12].

3 一線治療耐藥后治療策略

目前根據(jù)GIST的診療共識(shí)[13],如果GIST患者在接受了伊馬替尼一線治療后發(fā)生了腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或其它進(jìn)展,在排除了患者依從性因素后,應(yīng)根據(jù)不同的情況制定一線治療耐藥后的治療策略.(1)局限性進(jìn)展:即為大部分病灶處于部分緩解和/或SD狀態(tài)而只有個(gè)別病灶出現(xiàn)PD.此時(shí)可以行手術(shù)完整切除局部進(jìn)展病灶后可根據(jù)患者情況繼續(xù)原靶向治療方案或做出調(diào)整; 若手術(shù)中無法將進(jìn)展病灶完整切除,后續(xù)治療應(yīng)遵從廣泛性進(jìn)展的處理原則; (2)廣泛性進(jìn)展:此類患者無法從手術(shù)中獲益,增加伊馬替尼劑量和改用舒尼替尼二線治療為此類患者的主要治療策略.營(yíng)養(yǎng)支持、對(duì)癥治療以及肝轉(zhuǎn)移病灶的動(dòng)脈栓塞與射頻消融等姑息治療亦能起到提高患者生活質(zhì)量、延緩病情進(jìn)展的作用[14].

4 二線治療

舒尼替尼是目前伊馬替尼一線治療失敗后GIST患者唯一的二線酪氨酸激酶抑制劑藥物.舒尼替尼抑制酪氨酸激酶是通過降低KIT、PDGFRα和PDGFRβ的活性實(shí)現(xiàn)的,并且舒尼替尼還能夠阻斷Fms相關(guān)的酪氨酸激酶3受體和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子.研究[15]表明在接受伊馬替尼一線治療耐藥的GIST患者中,KIT基因9外顯子突變的患者用二線藥物舒尼替尼治療組比提高伊馬替尼劑量組有明顯更好的療效,而且舒尼替尼對(duì)這部分患者有很好的敏感性.故有部分專家建議對(duì)KIT基因9外顯子突變的伊馬替尼耐藥患者盡早轉(zhuǎn)用舒尼替尼治療.另外,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明野生型GIST患者也能從舒尼替尼的治療中明顯獲益,且舒尼替尼還對(duì)部分伊馬替尼繼發(fā)性耐藥的GIST患者有效,因此美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)和歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)指南都把舒尼替尼作為GIST患者的二線治療藥物.值得注意的是,與伊馬替尼相比,舒尼替尼的藥物不良反應(yīng)相對(duì)較大,比如心臟病、難以控制的高血壓和甲減癥狀等.因此,接受舒尼替尼治療的GIST患者若出現(xiàn)病情進(jìn)展或不能耐受舒尼替尼的藥物不良反應(yīng),應(yīng)及時(shí)更換治療方案.

5 三線治療

作為一種多靶點(diǎn)的靶向藥物,瑞戈非尼對(duì)K I T、PDGFRα和VEGFR這三個(gè)靶點(diǎn)均有一定的抑制作用[16],且KIT外顯子17繼發(fā)性突變的GIST患者在服用瑞戈非尼后預(yù)后能獲得一定的改善,因此瑞戈非尼被美國(guó)食品藥物管理局(food and drug administration,FDA)批準(zhǔn)用于治療接受伊馬替尼和舒尼替尼治療后病灶局部進(jìn)展、不可切除或新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的GIST患者.作為GIST標(biāo)準(zhǔn)的三線治療方案可使上述類型患者在總生存期方面獲益.越來越多的研究課題發(fā)現(xiàn),其它一些酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)如索拉菲尼[17-19]、尼洛替尼[20,21]、達(dá)沙替尼[22,23]、帕唑帕尼[24]等對(duì)在伊馬替尼和舒尼替尼耐藥GIST患者的治療亦有一定的效果.相信隨著臨床試驗(yàn)和治療隨訪的不斷跟進(jìn),我們能越發(fā)探明這些新型靶向藥物的療效能并以此作為指導(dǎo)不斷改進(jìn)用藥方案,使越來越多的胃腸間質(zhì)瘤耐藥患者受益.

6 結(jié)論

綜上所述,靶向藥物的出現(xiàn)極大的改變了胃腸道間肌瘤的診療策略,并使GIST患者從中獲益頗深,一些GIST病人通過靶向藥物治療達(dá)到長(zhǎng)期生存甚至治愈.抑制C-Kit和手術(shù)依然是GIST的兩大主要治療手段.可切除GIST患者首選手術(shù)治療,而靶向治療則是晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST患者的首選治療策略.但隨著GIST診療層次的不斷深入,腫瘤耐藥問題已成為進(jìn)一步提高GIST診療水平需要逾越的新山峰.目前基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持,美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)二線治療方案舒尼替尼及三線治療方案瑞格非尼的應(yīng)用,更多更新的分子靶向藥物也在逐步進(jìn)行臨床探索和驗(yàn)證.目前,對(duì)GIST病因?qū)W、發(fā)病機(jī)制、診斷、靶向治療、耐藥機(jī)制和預(yù)后判斷的研究已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)相對(duì)成熟的階段,但在某些領(lǐng)域方面仍需我們不斷努力探索.例如:標(biāo)準(zhǔn)劑量一線治療失敗的GIST耐藥患者在手術(shù)無法根治切除進(jìn)展病灶的情況下,對(duì)于伊馬替尼增加劑量治療還是換用舒尼替尼二線治療的選擇.對(duì)于原發(fā)KIT基因外顯子9突變的中晚期GIST患者,初次治療時(shí)能否選用二、三線TKIs藥物,以免患者接受一線伊馬替尼藥物治療后由于病情進(jìn)展而失去接受二、三線藥物治療的機(jī)會(huì).對(duì)于對(duì)伊馬替尼耐藥的大部分的繼發(fā)耐藥患者,接受二、三線TKIs藥物治療的臨床指南、試驗(yàn)規(guī)范、療效數(shù)據(jù)以及深層分子機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究.對(duì)于二、三線藥物靶向治療耐藥的研究還有待進(jìn)展.相信隨著外科、內(nèi)科、病理、內(nèi)鏡、影像、介入等各相關(guān)科室的密切合作、不斷進(jìn)取,我們將會(huì)為GIST患者制定出更加規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化、個(gè)體化、精準(zhǔn)化的綜合診治方案,讓GIST患者能夠從中獲得更大的益處.