沙庫巴曲/纈沙坦在心血管疾病治療中的研究進(jìn)展

朱林，洪梅

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，南京 210011)

心血管疾病是全球死亡的主要原因，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球約有1 790萬人死于心血管疾病，占全球死亡人數(shù)的31%[1]。心血管疾病的發(fā)生發(fā)展與交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)和利鈉肽系統(tǒng)等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)失衡密切相關(guān)，以SNS為靶點(diǎn)的β受體阻滯劑和以RAAS為靶點(diǎn)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers，ARB)、醛固酮受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonists，MRA)對神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)已成為心血管疾病藥物治療的基礎(chǔ)[2]。但心血管疾病的發(fā)病率、病殘率及病死率仍較高，亟需研發(fā)新的治療靶點(diǎn)。沙庫巴曲/纈沙坦是一種新型的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑，具有高選擇性抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶的雙重作用，兩條通路均能夠?qū)股窠?jīng)內(nèi)分泌過度激活導(dǎo)致的血管收縮、水鈉潴留和心室重構(gòu)等病理生理學(xué)改變[3]。PARADIGM-HF研究證實(shí)[4]，沙庫巴曲/纈沙坦替代ACEI可使慢性射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的心血管死亡或心力衰竭住院治療的相對風(fēng)險(xiǎn)降低20%，這使其成為心力衰竭治療領(lǐng)域的明星藥物，且研究表明，沙庫巴曲/纈沙坦對急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)、高血壓及其亞群、心肌梗死后二級預(yù)防和心律失常等廣泛的心血管疾病有益。本文就沙庫巴曲/纈沙坦在心血管疾病治療中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 沙庫巴曲/纈沙坦作用機(jī)制

沙庫巴曲/纈沙坦是由ARB類藥物纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲(AHU377)以等摩爾比例結(jié)合的復(fù)合物，屬于血管緊張素受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑，一方面纈沙坦通過選擇性阻斷抑制血管緊張素Ⅱ?qū)π难芎湍I臟的有害作用，以及抑制血管緊張素Ⅱ依賴性醛固酮的釋放，發(fā)揮擴(kuò)張血管、減少水鈉潴留、改善和延緩心室重構(gòu)的作用；另一方面，沙庫巴曲作為前體藥物被非特異性酯酶快速分解為活性腦啡肽酶抑制劑，抑制腦啡肽酶以減少利鈉肽、緩激肽、腎上腺髓質(zhì)激素等多種血管活性肽的降解，進(jìn)而增加循環(huán)中利鈉肽水平，激活跨膜受體鳥苷酸環(huán)化酶，增加蛋白激酶G活性，發(fā)揮其利尿排鈉、舒張血管、抑制交感神經(jīng)、抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、抗纖維化、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的作用[5-7]。

2 沙庫巴曲/纈沙坦在心血管疾病治療中的研究

2.1 心力衰竭

2.1.1 HFrEF 基于PARADIGM-HF研究[4]的結(jié)果，沙庫巴曲/纈沙坦被認(rèn)為是近年來心力衰竭治療領(lǐng)域的重大突破。PARADIGM-HF是一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對照Ⅲ期臨床研究，旨在比較沙庫巴曲/纈沙坦和依那普利對HFrEF患者的心血管病死亡率及因心力衰竭住院率的影響。研究結(jié)果顯示[4]，沙庫巴曲/纈沙坦較依那普利可以顯著降低因心力衰竭住院或心血管死亡的主要復(fù)合終點(diǎn)，以及降低心血管死亡率、全因死亡率和心力衰竭住院率；沙庫巴曲/纈沙坦組患者堪薩斯城心肌病患者生存質(zhì)量量表(Kansas City cardiomyopathy questionnaire，KCCQ)評分下降程度也較依那普利組更低；安全性分析表明，沙庫巴曲/纈沙坦組出現(xiàn)咳嗽、腎功能惡化、高鉀血癥的患者明顯少于依那普利組，雖然沙庫巴曲/纈沙坦組發(fā)生低血壓比例更高，但兩組因低血壓而停止治療的患者數(shù)量差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)沙庫巴曲/纈沙坦組無明顯癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加的信號，此外，兩組間血管性水腫的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大量分析已經(jīng)證明，無論患者的年齡、收縮壓、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、基線心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)評分、血糖狀況如何，沙庫巴曲/纈沙坦的療效均優(yōu)于依那普利，且耐受性良好，表現(xiàn)出更多的臨床益處。我國及歐美心力衰竭管理指南[8]均將沙庫巴曲/纈沙坦列為替代ACEI/ARB治療HFrEF的Ⅰ類推薦用藥。

2.1.2 ADHF 雖然心力衰竭指南將沙庫巴曲/纈沙坦作為Ⅰ類推薦用藥，但其在臨床應(yīng)用中的速度仍然很慢[9, 10]。而TRANSITION研究[11]旨在為HFrEF住院患者提供早期使用沙庫巴曲/纈沙坦的安全性證據(jù)，研究結(jié)果顯示，在隨機(jī)化后的第10周，出院前起始治療組和出院后起始治療組分別有45.4%和50.7%的患者達(dá)到靶劑量。安全性終點(diǎn)方面，兩組不良事件的發(fā)生率和因不良事件停藥的發(fā)生率相似。PIONEERHF研究[12]旨在比較因ADHF住院病情穩(wěn)定的HFrEF患者住院期間起始沙庫巴曲/纈沙坦治療與依那普利治療的有效性及安全性，結(jié)果顯示，與依那普利組相比，治療8周時(shí)沙庫巴曲/纈沙坦組氨基末端腦鈉尿肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平顯著下降，且沙庫巴曲/纈沙坦組較依那普利組減少嚴(yán)重復(fù)合臨床終點(diǎn)46%；兩組患者的腎功能不全、高鉀血癥、癥狀性低血壓或血管性水腫的發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PIONEERHF及TRANSITION研究證實(shí)，ADHF穩(wěn)定后的患者院內(nèi)早期起始使用沙庫巴曲/纈沙坦的獲益優(yōu)于傳統(tǒng)治療且安全性一致，可成為ADHF患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后的起始治療藥物。

2.1.3 HFpEF PARAMOUNT研究[13]是一項(xiàng)比較沙庫巴曲/纈沙坦和纈沙坦對HFpEF影響的多中心、隨機(jī)雙盲臨床研究，該研究納入301例HFpEF患者，隨機(jī)分為沙庫巴曲/纈沙坦組和纈沙坦組，治療12周，研究顯示兩組的NT-proBNP值均較基線下降，但沙庫巴曲/纈沙坦組較纈沙坦組降低水平更顯著。安全性分析數(shù)據(jù)表明，沙庫巴曲/纈沙坦組腎功能惡化、高鉀血癥、血管性水腫等不良反應(yīng)發(fā)生率與纈沙坦組相似，雖然沙庫巴曲/纈沙坦組的患者較依那普利組更易出現(xiàn)低血壓，但這種不良反應(yīng)很少導(dǎo)致治療停止。后續(xù)研究[14]發(fā)現(xiàn)，繼續(xù)治療至36周時(shí)，雖然兩組的NT-proBNP值有進(jìn)一步下降，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，沙庫巴曲/纈沙坦組的美國紐約心臟學(xué)會(New York Heart Association，NAHA)心功能分級、左房容積及直徑較對照組均有所改善，但LVEF、心室容積及其他舒張功能指標(biāo)并沒有顯著改善，提示沙庫巴曲/纈沙坦對HFpEF患者的結(jié)局尚不清楚。PARAGON-HF研究[6]將進(jìn)一步證實(shí)HFpEF患者是否可以從沙庫巴曲/纈沙坦治療中獲益，為沙庫巴曲/纈沙坦的臨床應(yīng)用提供更多的證據(jù)。

2.2 高血壓

對輕中度原發(fā)性高血壓患者的研究發(fā)現(xiàn)[15,16]，沙庫巴曲/纈沙坦可以有效降低患者血壓，同時(shí)耐受性良好，無血管性水腫發(fā)生。另外一項(xiàng)研究沙庫巴曲/纈沙坦對鹽敏感性高血壓患者療效的隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲/纈沙坦較纈沙坦具有更強(qiáng)的利尿排鈉作用，且能顯著降低患者的診室及動(dòng)態(tài)血壓；兩種治療藥物都是安全的，對患者體質(zhì)量、血清鈉和鉀水平均無顯著影響[17]。Williams等[18]對454例60歲以上的收縮期高血壓患者研究發(fā)現(xiàn)，相比奧美沙坦，沙庫巴曲/纈沙坦可顯著降低中心動(dòng)脈收縮壓、24小時(shí)平均動(dòng)態(tài)肱動(dòng)脈收縮壓和中心主動(dòng)脈收縮壓；兩種治療耐受性良好，與奧美沙坦治療方案相比，沙庫巴曲/纈沙坦治療方案的不良事件發(fā)生率略高(53.8%和57.6%)，鼻咽炎是最常見的不良事件，但嚴(yán)重不良事件的總發(fā)生率兩組之間相似，導(dǎo)致研究中止的不良事件、嚴(yán)重不良事件和藥物相關(guān)不良事件在兩個(gè)治療組中相似。越來越多研究發(fā)現(xiàn)[19,20]，相比傳統(tǒng)RAAS抑制劑，沙庫巴曲/纈沙坦能顯著降低患者的診室及動(dòng)態(tài)血壓，且沒有嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

2.3 心肌梗死后二級預(yù)防

ACEI和ARB已被證實(shí)可以改善心肌梗死患者的預(yù)后，從而觸發(fā)了沙庫巴曲/纈沙坦對冠狀動(dòng)脈疾病預(yù)后影響的研究。初步證據(jù)表明，在急性心肌梗死小鼠模型中，沙庫巴曲/纈沙坦能顯著抑制炎性細(xì)胞因子、金屬基質(zhì)蛋白酶-9和醛固酮的表達(dá)，預(yù)防心肌梗死后心臟破裂等并發(fā)癥的發(fā)生[21]。Imran等[22]發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲/纈沙坦可能通過改善氧化應(yīng)激來保護(hù)心肌缺血性損傷。此外，在其他動(dòng)物心肌梗死模型中發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用纈沙坦相比，沙庫巴曲/纈沙坦在預(yù)防心肌梗死引起的心室功能障礙方面具有益處，可以減少間質(zhì)纖維化和心肌瘢痕生成，限制心肌梗死周圍及遠(yuǎn)處的重塑，有效抑制左室重構(gòu)和改善LVEF[23-27]。這些發(fā)現(xiàn)為研究沙庫巴曲/纈沙坦對急性心肌梗死患者的心臟保護(hù)作用提供了堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。PARADISE-MI研究[23]是一個(gè)進(jìn)行中的Ⅲ期臨床研究，該研究納入的是急性心肌梗死合并LVEF≤40%和(或)需要靜脈用藥的肺淤血患者，目的在于探討與傳統(tǒng)RAAS抑制劑相比，沙庫巴曲/纈沙坦治療能否改善心肌梗死預(yù)后、降低病死率和病殘率。探索沙庫巴曲/纈沙坦對心臟再生和修復(fù)的潛在作用將是一個(gè)值得探討的課題。

2.4 心律失常

PARADIGM-HF研究[4]結(jié)果顯示，相比于依那普利，沙庫巴曲/纈沙坦可顯著降低心源性猝死的發(fā)生，但其機(jī)制尚不明確。目前有學(xué)者認(rèn)為這可能與沙庫巴曲/纈沙坦抗心律失常相關(guān)。Martens等[28]納入151例安置植入式心臟復(fù)律除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)或心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)的HFrEF患者，接受ACEI或ARB治療364天后，所有患者全部替換為沙庫巴曲/纈沙坦，治療相同時(shí)間后，分析室性心動(dòng)過速(ventricular tachycardia，VT)、室顫(ventricular fibrillation，VF)、非持續(xù)性室性心動(dòng)過速(non-sustained ventricular tachycardia，NsVT)、每小時(shí)室性早搏(hourly premature ventricular contraction，PVC)事件的發(fā)生率，研究結(jié)果顯示，和傳統(tǒng)RAAS抑制劑相比，沙庫巴曲/纈沙坦可顯著降低VT和VF事件、持續(xù)VT和VF發(fā)作的總數(shù)量及NsVT事件，但兩者在房性心律失常事件上差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，每小時(shí)的室性早搏在使用沙庫巴曲/纈沙坦后也顯著降低。Martens等[28]將LVEF改善超過5%定義為有效逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)換為沙庫巴曲/纈沙坦治療后，共有48例患者(占44%)LVEF改善超過5%，相比于LVEF改善小于5%的患者，這些患者的NsVT及PVC事件發(fā)生率顯著降低，考慮沙庫巴曲/纈沙坦降低室性心律失常的機(jī)制可能與逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)有關(guān)。該研究結(jié)果與Diego等[29]的研究結(jié)果一致，提示沙庫巴曲/纈沙坦可以降低HFrEF患者室性心律失常及ICD放電事件發(fā)生?？傊硯彀颓?纈沙坦能夠降低猝死風(fēng)險(xiǎn)，減少室性心律失常發(fā)生，但其抗心律失常機(jī)制復(fù)雜，仍需更多研究確證。

3 小結(jié)

沙庫巴曲/纈沙坦能夠高選擇性抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶，大量臨床研究結(jié)果表明，沙庫巴曲/纈沙坦不僅在降壓方面的優(yōu)勢顯著，還可以有效降低心力衰竭患者的住院率及病死率，改善癥狀和預(yù)后，且耐受性和安全性較好，具有廣闊的前景。沙庫巴曲/纈沙坦在心肌梗死、心律失常方面的作用還缺乏大規(guī)模的證據(jù)，尚待進(jìn)一步研究。