血管周圍間隙在腦小血管病中的研究進(jìn)展

龔靈毓，徐群，3

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是腦的穿支動(dòng)脈、小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈的各種病變所導(dǎo)致的卒中、認(rèn)知和情感功能障礙、影像及病理學(xué)改變的一組疾病[1]。在人類活體中難以觀察到腦小血管，因此把假定小血管改變所導(dǎo)致的腦實(shí)質(zhì)病變作為CSVD的病理或影像學(xué)標(biāo)志。2013年的國(guó)際神經(jīng)影像學(xué)血管性改變標(biāo)準(zhǔn)（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging，STRIVE）共識(shí)提出6個(gè)神經(jīng)影像標(biāo)志，規(guī)范了參差不一的CSVD相關(guān)的影像術(shù)語(yǔ)[2]，擴(kuò)大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，ePVS）即是其中之一。

早在1843年Durand-Fardel就對(duì)血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）做出過(guò)病理學(xué)描述，但通常認(rèn)為是Rudolf Virchow和Charles Robin分別在1851年和1859年提出大腦穿支血管周圍間隙的存在，因此PVS又命名為Virchow-Robin spaces（VRS）[3]。到了20世紀(jì)80年代，MRI的普及才使人們能夠直接在活體的大腦基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心區(qū)、中腦和海馬中觀察到伴行穿支血管的PVS。隨著MRI分辨率的提高和雙光子成像技術(shù)的發(fā)展，與PVS相關(guān)的影像學(xué)和生理學(xué)研究越來(lái)越多，人們對(duì)PVS的理解也逐漸加深。

ePVS并非CSVD的特異性神經(jīng)影像標(biāo)志物，在排除其他疾病后也不宜單獨(dú)作為CSVD的診斷依據(jù)，但在CSVD發(fā)病機(jī)制尚無(wú)確切解釋的當(dāng)下，研究ePVS對(duì)CSVD病程的具體意義有助于臨床醫(yī)生判斷患者CSVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和疾病進(jìn)程，故本文擬對(duì)此問(wèn)題進(jìn)行綜述。

1 PVS的形成和表現(xiàn)

1.1 PVS的解剖結(jié)構(gòu)與病理生理機(jī)制 PVS是圍繞在腦小血管周圍、充滿液體的正常解剖結(jié)構(gòu)，由軟腦膜的延續(xù)包裹，穿入大腦。老觀點(diǎn)認(rèn)為PVS與蛛網(wǎng)膜下腔中的腦脊液自由連通，而后來(lái)的實(shí)驗(yàn)證明并非如此。皮質(zhì)小動(dòng)脈和小靜脈外有一層軟腦膜，PVS在血管壁和軟腦膜之間，與軟腦膜下間隙相通；而基底小動(dòng)脈外有兩層軟腦膜，PVS存在于兩層軟腦膜之間，與蛛網(wǎng)膜下腔相通[4]。PVS作為引流通道，承擔(dān)著腦脊液和腦組織間液的液體交換、清除腦內(nèi)廢物維持腦的穩(wěn)態(tài)以及免疫調(diào)節(jié)等重要作用[5]。

ePVS雖然在健康人的頭顱MRI中也有可能檢出，但其數(shù)量明顯與年齡呈正相關(guān)[6]。ePVS的形成機(jī)制尚不明確，有多種猜想：腦實(shí)質(zhì)萎縮引起的拉空效應(yīng)，小血管迂回使周圍間隙增大，血管壁通透性改變，炎癥浸潤(rùn)，腦脊液循環(huán)障礙導(dǎo)致腦組織間液引流不暢，腦組織間液滲透壓降低導(dǎo)致的重吸收障礙，淋巴引流道的阻塞和纖維化等[3-4]。其中一些假設(shè)明顯與CSVD的發(fā)病機(jī)制有所關(guān)聯(lián)。

1.2 PVS的影像學(xué)表現(xiàn) PVS在MRI所有序列上的表現(xiàn)與腦脊液相似，在T1WI和FLAIR上顯示為低信號(hào)，在T2WI上顯示為高信號(hào)，信號(hào)均勻，無(wú)占位效應(yīng)，無(wú)對(duì)比劑增強(qiáng)效應(yīng)。PVS和穿通血管的行徑方向一致，在與血管相交的層面上呈小圓形或橢圓形，在與血管走向平行的層面上呈線形，邊界光滑清晰[2，7]。按STRIVE標(biāo)準(zhǔn)，PVS直徑一般＜3 mm，＞2 mm被認(rèn)為是ePVS，但極少情況下PVS可能擴(kuò)大至10～20 mm。超過(guò)3 mm需要與假定血管源性的腔隙灶相鑒別，實(shí)際上ePVS和腔隙灶的直徑并非STRIVE給出的標(biāo)準(zhǔn)那樣界限分明，＞3 mm有可能是ePVS，＜3 mm的也有可能是腔隙灶。與腔隙灶不同的是，PVS在T2WI或FLAIR圖像上沒(méi)有圍繞間隙的高信號(hào)圈，間隙跨越白質(zhì)高信號(hào)區(qū)（white matter hyperintensity，WMH）的情況除外[7]。隨著影像技術(shù)不斷發(fā)展，從1.5T、3T到7T MRI，越來(lái)越高的分辨率，越薄層的掃描，使PVS的可見(jiàn)性大大提高[8]。

1.3 PVS的量化標(biāo)準(zhǔn) 為了研究PVS的意義，提出合理的量化標(biāo)準(zhǔn)尤為重要。迄今為止，幾乎所有的PVS相關(guān)研究都是使用基于MRI的視覺(jué)評(píng)分，因人工找出并量化全腦的PVS相當(dāng)耗時(shí)，大多數(shù)研究選擇在特定腦區(qū)的一個(gè)或幾個(gè)確定的腦平面上，對(duì)PVS進(jìn)行半定量分級(jí)。PVS按伴隨動(dòng)脈被分為三型：伴隨豆紋動(dòng)脈深穿支的基底節(jié)型，伴隨髓質(zhì)動(dòng)脈進(jìn)入灰質(zhì)并延伸入白質(zhì)的大腦半球型，伴隨大腦后動(dòng)脈的穿動(dòng)脈進(jìn)入中腦的中腦型[4]?；诖朔中停话氵x取基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心區(qū)、中腦區(qū)等固定區(qū)域或固定腦平面的PVS進(jìn)行半定量評(píng)分。

應(yīng)用最廣的Potter評(píng)分[9]是按照PVS的數(shù)量分成0～4級(jí)：確定的腦平面上無(wú)PVS為0級(jí)，1～10個(gè)PVS為1級(jí)，11～20個(gè)PVS為2級(jí)，21～40個(gè)PVS為3級(jí)，＞40個(gè)PVS為4級(jí)，此分級(jí)適用于基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心區(qū)。中腦區(qū)PVS則只分為2級(jí)：0=不可見(jiàn)，1=可見(jiàn)。作為此評(píng)分的變體，有的研究還將大腦左右半球分開(kāi)計(jì)數(shù)分級(jí)。Heier評(píng)分[10]則按照PVS的直徑分級(jí)：PVS直徑＜2 mm為1級(jí)，直徑為2～3 mm為2級(jí)，直徑＞3 mm為3級(jí)。各向同性3D-MRI的引入使更精確的量化PVS的擴(kuò)張成為可能，因?yàn)樗诟鞣较蛏系姆直媛氏嗤?，沿各方向走行的PVS的長(zhǎng)、寬、高、體積大小等都能統(tǒng)一計(jì)算作為量化依據(jù)[11]。

2 ePVS與腦小血管病的關(guān)系

2.1 腦小血管病的ePVS特點(diǎn) CSVD可以分為腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）和非CAA兩類，非CAA又常與高血壓相關(guān)，往往被稱為高血壓相關(guān)性CSVD[12]。在CAA中，ePVS多見(jiàn)于半卵圓中心區(qū)；而在高血壓相關(guān)性CSVD中，基底節(jié)區(qū)能觀察到更多ePVS[13-14]。不少報(bào)道稱MRI上可見(jiàn)的PVS與腔隙灶和WMH、腦微出血等CSVD的影像標(biāo)志物有關(guān)[3]。一些橫斷面研究表明ePVS越多，WMH往往更嚴(yán)重[15-16]，但2019年Francis等[17]的薈萃分析顯示，ePVS與腔隙灶、腦微出血有關(guān)，但與WMH的關(guān)系并不顯著。

2.2 ePVS和腦小血管病的關(guān)系 ePVS與CSVD的危險(xiǎn)因素和臨床結(jié)局有密切關(guān)系。

CSVD和年齡顯著相關(guān)，基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心區(qū)和海馬區(qū)的ePVS數(shù)量都隨年齡增加而增加，三個(gè)區(qū)域ePVS數(shù)量與年齡的關(guān)聯(lián)性依次降低[17]。ePVS與糖尿病無(wú)關(guān)，但在高血壓人群中，較之半卵圓中心區(qū)ePVS，基底節(jié)區(qū)ePVS在MRI上數(shù)量更多更明顯[17]，兩區(qū)域PVS解剖結(jié)構(gòu)的不同可以解釋這樣的差異。目前的數(shù)據(jù)不足以對(duì)ePVS的可見(jiàn)性和吸煙之間的關(guān)系進(jìn)行薈萃分析，但一項(xiàng)研究的結(jié)果表明二者沒(méi)有關(guān)聯(lián)[4，18]。ePVS還被認(rèn)為與炎癥反應(yīng)相關(guān)，因?yàn)榻M織病理學(xué)研究表明PVS是炎癥浸潤(rùn)的位置[4]。在多發(fā)性硬化病這樣的炎癥性疾病中，硬化灶斑塊邊緣能觀察到ePVS[19-20]。在一例報(bào)道中，當(dāng)炎癥消失，ePVS也隨之消失[20]。血漿中炎癥標(biāo)志物的水平與可見(jiàn)的基底節(jié)區(qū)PVS呈正相關(guān)，但與WMH不直接相關(guān)，這說(shuō)明ePVS與炎癥的關(guān)系比WMH與炎癥的關(guān)系更為緊密[21]。

有研究顯示，腔隙性卒中患者的基底節(jié)區(qū)ePVS數(shù)量比非腔隙性卒中患者多[22]。在缺血性卒中患者中，基底節(jié)區(qū)ePVS較多的人，復(fù)發(fā)性缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高[23]。半卵圓中心區(qū)PVS的可見(jiàn)性增高與復(fù)發(fā)性腦出血有關(guān)[24]。目前ePVS與認(rèn)知功能下降關(guān)系的研究結(jié)論互相矛盾[17]，可能與不同的人群選取有關(guān)。2018年的一項(xiàng)薈萃分析顯示，在非癡呆的老年人群中，ePVS與認(rèn)知水平無(wú)關(guān)，調(diào)整年齡、性別、教育程度、心血管危險(xiǎn)因素后，結(jié)論不變[25]。

3 總結(jié)與展望

MRI上可見(jiàn)的PVS可以作為評(píng)價(jià)CSVD風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)之一，但目前PVS的發(fā)生發(fā)展機(jī)制和它在疾病過(guò)程中的作用尚未明確。目前認(rèn)為PVS與年齡、高血壓、其他CSVD影像學(xué)標(biāo)志物、認(rèn)知功能損害、全身性炎癥有關(guān)。PVS與CSVD風(fēng)險(xiǎn)因素和CSVD臨床結(jié)局的因果關(guān)系尚無(wú)定論，由于缺少針對(duì)不同人群的研究，缺少長(zhǎng)期的尤其是中青年的隊(duì)列研究，且各研究使用的PVS量化標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，使薈萃分析的難度加大，有時(shí)甚至得到互相沖突的結(jié)論。

影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步將提供更精確也更簡(jiǎn)單的PVS量化方法，并從人工視覺(jué)評(píng)分轉(zhuǎn)向計(jì)算機(jī)自動(dòng)化定量評(píng)定。為了解決大PVS和小腔隙灶的鑒別問(wèn)題，可能需要從病因?qū)W上找到更本質(zhì)的區(qū)別，以重新定義。在年輕人群中的PVS研究可以幫助人們了解PVS在不同年齡的正常數(shù)量、直徑、體積等數(shù)據(jù)。在不同卒中亞型、不同認(rèn)知水平的患者之間，不同腦區(qū)的PVS體積大小和進(jìn)展速率的比較是很有意義的研究方向。長(zhǎng)期的隊(duì)列研究能確定早期出現(xiàn)的PVS與未來(lái)疾病尤其是腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

從臨床醫(yī)學(xué)角度，我們需要進(jìn)一步了解PVS對(duì)于CSVD的臨床意義：PVS如何擴(kuò)大，擴(kuò)大在CSVD的哪個(gè)階段發(fā)生并產(chǎn)生何種后果，MRI上可見(jiàn)的PVS在多大程度上提示CSVD的風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生需要從哪些方面對(duì)患者進(jìn)行干預(yù)，從而延緩CSVD的發(fā)生和發(fā)展。

【點(diǎn)睛】本綜述闡述了血管周圍間隙在腦小血管病的研究進(jìn)展和未來(lái)可行的研究方向。