激光技術治療增生性瘢痕的思考

蔡 宏，鮑 麗，鄒東旭，劉 璇

（北京空軍特色學中心皮膚激光醫(yī)學中心，北京，100142）

瘢痕是正常的創(chuàng)傷后修復過程，但是在異常的傷口愈合過程中，局部組織過度增生而形成增生性瘢痕，表現(xiàn)為高于平面的、形態(tài)不規(guī)則的、凹凸不平的、充血潮紅的、質(zhì)地堅實的斑塊，可伴發(fā)瘙癢和疼痛，嚴重者還可導致功能障礙及美觀受損。增生性瘢痕是由創(chuàng)傷產(chǎn)生的異常反應所導致的病理性瘢痕，常局限于創(chuàng)傷局部，一般可持續(xù)6個月～2年，隨著時間的推移，逐漸可表現(xiàn)為退行性變化，逐漸消退、變軟，甚至還可以平復。目前，對于增生性瘢痕的治療已經(jīng)提出了多種方法，例如局部皮質(zhì)類固醇、干擾素、咪喹莫特等藥物涂抹，以及手術切除、壓力療法、放射療法、激光治療、冷凍手術、硅凝膠及5-氟尿嘧啶(5-FU)[1]，但每種方法都有其缺點和療效局限性。迄今為止，尚未有最佳的治療方法，本文描述了增生性瘢痕所采用的激光療法，并提出自己的觀點。

1 增生性瘢痕的發(fā)病機制

近年來，隨著細胞及分子生物學、瘢痕模型以及組織工程的不斷發(fā)展，對造成增生性瘢痕的發(fā)生發(fā)展機制的理解更加全面深入。普遍認為，增生性瘢痕的形成主要與膠原代謝紊亂及細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）異常積累有關。在增生性瘢痕中，I型膠原蛋白、III型膠原蛋白、彈性蛋白和纖連蛋白等蛋白的水平均顯著升高，這些蛋白在形成纖維化ECM環(huán)境和基質(zhì)網(wǎng)絡中起著至關重要的作用[2]。此外，基質(zhì)金屬蛋白（matrix metalloproteinase，MMP）與金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）的動態(tài)平衡在正常傷口愈合過程中有著至關重要的作用[3]。MMP與TIMP的比例失調(diào)可影響自然傷口的愈合，并導致病理性瘢痕的形成。已經(jīng)報道顯示，MMP-2、MMP-9以及MMP-13主要促進降解增生性瘢痕或瘢痕疙瘩中I、III型膠原[4、5]。瘢痕是經(jīng)正常創(chuàng)傷修復后的結(jié)果，在正常傷口中，新的組織生物合成與細胞凋亡和ECM蛋白重塑介導的降解之間達到平衡。在病理性瘢痕形成過程中，潛在的調(diào)節(jié)機制功能障礙可能導致持續(xù)的炎癥，過多的膠原蛋白合成或基質(zhì)降解不足和重塑。增生性瘢痕也是病理性瘢痕的一種表現(xiàn)形式，其主要特征表現(xiàn)為皮膚組織的增生、成纖維細胞衍生ECM蛋白（尤其是膠原蛋白）的長期沉積以及持續(xù)的炎癥和纖維化[6]。

瘢痕的發(fā)病機制復雜，影響其發(fā)生發(fā)展的因素眾多，目前已知影響因素包括：瘢痕的嚴重程度、傷口張力大小、傷口有無感染。研究顯示，瘢痕越嚴重，越易復發(fā)，可能與創(chuàng)傷性處理（如手術）致使傷口創(chuàng)面缺損面積較大，術后縫合傷口張力較大等因素有關。已知，傷口張力是導致瘢痕形成的重要因素，當張力存在的情況下，促進成纖維細胞增殖、膠原蛋白及細胞外基質(zhì)合成增加，機體始終處于促使愈合的狀態(tài)。另外，傷口感染也會影響瘢痕的發(fā)生發(fā)展。傷口處于感染狀態(tài)時，易促使幼稚的成纖維細胞發(fā)展成熟、膠原蛋白分泌增加，導致感染部位瘢痕的復發(fā)。因此，傷口感染史是瘢痕復發(fā)的又一影響因素，在創(chuàng)傷性治療后，應嚴格進行傷口護理，避免感染。

2 增生性瘢痕的激光治療

20世紀80年代，Castro 等人通過應用Nd：YAG激光干預瘢痕，發(fā)現(xiàn)激光可有效防治病理性瘢痕的發(fā)生發(fā)展。此后，越來越多的研究人員開始探索使用激光來治療病理性瘢痕。目前的激光治療方式主要包括剝脫性激光（CO2激光、Er激光等）和非剝脫性激光（脈沖染料、Nd：YAG、半導體激光等）。

2.1 CO2激光

Mohamed Makboul[7]等人研究探討了局部CO2激光對增生性瘢痕組織病理學特征和轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor beta 1,TGF-β1）表達的影響。研究納入40例增生性瘢痕患者使用CO2分數(shù)激光進行治療，1月/次，共接受4個療程。使用溫哥華疤痕量表（Vancouver scar scale,VSS）、皮膚活檢免疫組化等技術評估激光治療前后的瘢痕組織改變。結(jié)果表明，分數(shù)CO2激光對于增生性瘢痕的改善明顯。表現(xiàn)為激光處理后，表皮厚度顯著增加，且角質(zhì)層也變薄，不規(guī)則膠原蛋白帶被有規(guī)律組織的新膠原蛋白原纖維替換，使真皮膠原正?；Ｔ撗芯窟€顯示，CO2激光治療后TGF-β1表達顯著降低。已知TGF-β家族是與許多生物學行為（例如細胞增殖遷移、ECM重塑、誘導纖維化、調(diào)節(jié)其他信號途徑等）相關的至關重要的因子[8]。一旦發(fā)生損傷，TGF-β在損傷部位釋放，并吸引炎癥細胞及成纖維細胞沉積[9]。TGF-β家族在人體中主要具有以下三種不同的高度保守亞型，分別為TGF-β1、β2和β3三種亞型。前兩種同工型與纖維化有關，不單能夠刺激膠原蛋白的合成，還可以防止ECM崩解[10]。因此，分數(shù)CO2激光還可通過降低TGF-β1減少膠原蛋白的合成及ECM的沉積，從而達到減輕抑制增生性瘢痕的目標。

2.2 脈沖染料激光（pulsed-dye laser，PDL）

在過去的十年里，多項研究表明PDL可顯著且長期改善增生性病理瘢痕[11-13]。多項研究顯示了在增生性疤痕中使用PDL的臨床可行性。PDL可減少肥厚性瘢痕的體積、改善質(zhì)感、增加柔韌性、以及減少紅斑。此外，瘢痕所引起的瘙癢和疼痛也可得到顯著改善。研究表明，PDL治療瘢痕可抑制成纖維細胞增殖、減少成纖維細胞的數(shù)量，同時造成膠原纖維更加松散的排列[14]。盡管瘢痕的發(fā)病機制尚未完全清楚，但大多數(shù)理論支持血管增生在增生性瘢痕中所起關鍵作用。PDL可引起光熱解，光被血紅蛋白吸收，導致凝血壞死的發(fā)生[15、16]，組織缺氧促使新膠原蛋白的生成，膠原纖維二硫鍵發(fā)生解離，隨后表現(xiàn)為膠原纖維的重排。此外，經(jīng)PDL處理后，瘢痕組織中肥大細胞增加，這可能是由于組胺對成纖維細胞的作用導致了瘢痕重塑[17]。

2.3 激光聯(lián)合藥物治療

除單獨使用激光治療增生性瘢痕外，目前大量研究多采用藥物聯(lián)合激光治療的方案對增生性瘢痕進行改善。研究顯示，聯(lián)合治療較單一療法更有助于改善增生性瘢痕。單純藥物治療，由于皮膚的屏障功能，使得藥物不能有效吸收，藥物吸收利用率較低；另外激光治療瘢痕主要通過光熱效應促使瘢痕組織修復以及膠原重塑，但過度治療將導致瘢痕加重等情況的發(fā)生。必要的聯(lián)合治療可促進瘢痕生理性修復愈合，減少激光治療能量，降低高能量治療所導致的色沉增加等并發(fā)癥的發(fā)生概率，提高療效。

Zhen Zhang等[18]在使用5-FU結(jié)合CO2激光治療肥厚性瘢痕的研究中，探討了用CO2激光介導的5-氟尿嘧啶在增生性瘢痕組織上的通透性，并評估了此聯(lián)合治療對兔耳增生性瘢痕模型的治療效果和持續(xù)時間。研究表明，CO2激光聯(lián)合5-FU治療效果顯著高于單獨使用應用5-FU進行的治療。原因可能在于CO2激光產(chǎn)生陣列性排列的微小激光束，并通過燒蝕性微觀垂直通道在角質(zhì)層形成致密的微孔通道，破壞皮膚屏障，促使藥物更好的滲透作用到瘢痕部位。另一項[19]納入24例嚴重的增生性瘢痕病變的研究，探討了5-FU聯(lián)合Er YAG激光的療效，結(jié)果顯示，與單獨使用5-FU治療相比，聯(lián)合療法較5-FU單一療法更為有效。此項研究中，研究人員也提出聯(lián)合激光治療可增加5-FU遞送的觀點。聯(lián)合治療療效的提升給臨床治療增生性瘢痕提供了又一選擇，有望使患者的病變得到更佳改善。

3 討論

盡管激光治療增生性瘢痕取得了顯著的療效，但是僅為有限的受控和觀察性研究。激光與其他療法比較是否具有優(yōu)越性，須進一步實施前瞻性、多中心隨機對照研究加以證實。大量研究證實了運用激光治療增生性瘢痕是安全且有效的，但有研究顯示單獨使用激光治療增生性瘢痕的復發(fā)率較高。含有激光的聯(lián)合療法，如激光作為其他療法（病灶內(nèi)皮質(zhì)類固醇、對苯二酚和5-FU等）的輔助治療，是否能進一步提高療效，并降低復發(fā)率，有待進一步研究。此外，增生性瘢痕的組織學和細胞生物學的變化，特別是激光作用于增生性瘢痕（包括病理生理學及轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1、TGF-β3）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等細胞因子的改變）導致的變化，也應進一步探索。將這些變化與療效相聯(lián)系，有望使我們在傷口愈合及治療過程中選擇合適的時機使用激光，達到更理想的預防和治療。另外，新的激光技術也為增生性瘢痕的治療提供了又一選擇，如近年來運用的部分光熱解法。