鹽酸安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效及相關(guān)預(yù)測指標(biāo)

王偉，謝宵靚，燕迪迪

0 引言

肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，居癌癥相關(guān)死亡病因的首位，世界上確診的肺癌例數(shù)超過160萬/年，嚴(yán)重威脅著人們的生命安全[1]。由于發(fā)病初期無明顯癥狀，超過50%的患者首次確診即已進(jìn)入晚期，喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，5年生存率不足20%[2-3]。非小細(xì)胞肺癌在臨床治療方法主要有手術(shù)、放化療、靶向和免疫治療等[4]。對于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）及ALK、ROS1基因突變陽性的患者，分子靶向藥物治療能顯著改善患者預(yù)后[5-7]。對于基因突變陰性的患者無法從靶向藥物中獲益，只能采用含鉑雙藥方案化療，中位無進(jìn)展生存期（median progressfree survival,mPFS）僅4～5月[8]。同時(shí)靶向藥物在應(yīng)用一段時(shí)間，都不可避免地出現(xiàn)耐藥，這是目前肺癌治療中亟待解決的問題，因此需要新的靶向藥物支持肺癌的治療[9]。腫瘤血管生成與腫瘤生長、增殖、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；腫瘤中的新生血管為腫瘤組織提供必要的氧氣、各種因素和營養(yǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞不斷擴(kuò)增[10-11]。既往實(shí)驗(yàn)表明化療藥物聯(lián)合抗血管生成藥物（阿帕替尼）可顯著延長非小細(xì)胞肺癌患者的mPFS，且不良反應(yīng)可控[12-14]。安羅替尼是一種新型的、多靶點(diǎn)的抗血管生成藥物，隨著臨床上的廣泛應(yīng)用，尋找合適的療效預(yù)測標(biāo)志物及篩選敏感人群成為亟待解決的問題。本研究旨在探討安羅替尼三線治療非小細(xì)胞肺癌的臨床療效以及尋找可能的療效預(yù)測因素。

1 資料與方法

1.1 病例選擇及一般資料

回顧性分析2018年6月—2019年8月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受安羅替尼治療的83例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷年齡30～84歲；（2）經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌；（3）既往接受過二線化療方案后進(jìn)展；（4）至少有一個(gè)實(shí)體腫瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)定義的可測量的病灶；（5）東部合作腫瘤學(xué)組表現(xiàn)狀況（ECOG）評分為0～2；（6）足夠的主要器官功能儲(chǔ)備。排除標(biāo)準(zhǔn)：有控制不良的高血壓、有出血傾向或缺血性心血管疾病、嚴(yán)重的肝腎功能不全。所有患者至少接受一個(gè)周期的安羅替尼治療，并隨訪至2019年8月10日，對其療效進(jìn)行評估，直至病情進(jìn)展、死亡或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

所有患者均口服安羅替尼（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180004），起始劑量根據(jù)患者具體情況由醫(yī)師指導(dǎo)12、10或8 mg，連續(xù)服用14 d，21 d為一個(gè)療程。服用過程中患者如果出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，可以減少劑量，如果患者仍然不能耐受則停藥。治療一直持續(xù)到疾病進(jìn)展、死亡或任何其他原因。

1.3 臨床療效評估和不良反應(yīng)

依據(jù)影像學(xué)檢查，應(yīng)用實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation in solid tumors,RECIST）1.1進(jìn)行療效評估，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR)、穩(wěn)定疾?。⊿D）或進(jìn)展（PD）?？陀^反應(yīng)率（ORR）為CR和PR之和。疾病控制率（DCR）為CR、PR和SD之和。無進(jìn)展生存期（PFS）為從安羅替尼初始治療之日直至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)參照美國國立癌癥研究所常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)4.0版（Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE 4.0）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分級（Ⅰ～Ⅳ級）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Kaplan-Meier繪制生存曲線，Log rank法進(jìn)行生存率曲線統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，Cox回歸模型分析多因素對無進(jìn)展生存期的影響，ROC曲線分析多項(xiàng)指標(biāo)對預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＜0.05雙尾。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床基本資料

研究共納入晚期非小細(xì)胞癌患者83例，基本資料見表1。

表1 83例晚期非小細(xì)胞癌患者的臨床信息 (n=83)Table 1 Clinical information of 83 advanced non-small cell cancer patients (n=83)

2.2 近期和遠(yuǎn)期療效

截至隨訪結(jié)束，共有54例發(fā)生病情進(jìn)展，7例失訪，3例因不良反應(yīng)停藥，19例繼續(xù)接受治療。mPFS為4.43月（95%CI:3.10～5.76 月），ORR為12.0%，DCR為79.5%，見圖1。

圖1 83例晚期非小細(xì)胞癌患者無進(jìn)展生存時(shí)間的Kaplan-Meier曲線Figure 1 Kaplan-Meier curves of PFS of 83 advanced nonsmall cell cancer patients

2.3 一般不良反應(yīng)

83例患者均可評價(jià)不良反應(yīng)，且研究中無治療相關(guān)死亡。常見的不良反應(yīng)（AEs）為高血壓、蛋白尿、口腔黏膜炎、消化道出血、蛋白尿、手足綜合征、乏力等。Ⅲ～Ⅳ級AEs的發(fā)生率為48.38%。3例因消化道出血、手足綜合征、Ⅲ級蛋白尿停止用藥，1例患者因高血壓控制不佳將安羅替尼減量至8 mg/d。

2.4 無進(jìn)展生存期相關(guān)的臨床單因素分析

ECOG評分≥2分、合并胸腔積液、有低白蛋白血癥、谷酰胺轉(zhuǎn)肽酶GGT升高、CYFRA21-1升高、血小板壓積Pct升高、合并肺脈管癌栓的晚期非小細(xì)胞癌患者PFS明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

2.5 無進(jìn)展生存期相關(guān)的臨床多因素分析

Cox多因素回歸分析顯示，胸腔積液、ECOG體力狀況評分、低白蛋白血癥、CYFRA21-1以及合并肺脈管癌栓是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，見表3。ROC曲線分析CYFRA21-1對非小細(xì)胞肺癌具有較高的療效預(yù)測價(jià)值，見圖2。

3 討論

鹽酸安羅替尼是一種新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制促進(jìn)血管形成的相關(guān)激酶，如內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、成纖維生長因子受體、干細(xì)胞生長因子受體等，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[15-16]。安羅替尼Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，安羅替尼作為晚期NSCLC的三線治療藥物，能夠明顯提高DCR、ORR，延長患者的PFS、OS[17]。本研究觀察安羅替尼三線以上治療NSCLC的臨床療效，結(jié)果顯示全組患者總體mPFS為133 d，本研究DCR、PFS略低于ALTER0303研究數(shù)據(jù)，可能與樣本量小、部分患者治療超過三線、部分老年患者大于70歲等因素有關(guān)。

表2 83例晚期非小細(xì)胞癌患者臨床特征與生存期的單因素分析Table 2 Univariate analysis of clinical features and survival time of 83 advanced NSCLC patients

表3 83例晚期非小細(xì)胞癌患者無進(jìn)展生存期的多因素Cox回歸分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of PFS of 83 advanced NSCLC patients

圖2 ROC曲線分析各項(xiàng)指標(biāo)對預(yù)后的預(yù)測價(jià)值Figure 2 ROC curve analysis of prognostic value of each indicator

在臨床特征方面，一項(xiàng)關(guān)于阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的研究顯示，ECOG評分0～1分的患者相比于2分的患者中位PFS明顯延長（3.0月:1.1月，P=0.014）[18]。Girard等[19]研究也指出，ECOG評分可作為晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療后的療效預(yù)測指標(biāo)。本研究結(jié)果也顯示，ECOG評分可作為PFS的獨(dú)立預(yù)測因素，與之前研究結(jié)論相同。

惡性腫瘤直接侵犯、轉(zhuǎn)移到胸膜或者原發(fā)性胸膜腫瘤所致的胸腔積液稱為惡性胸腔積液，肺癌是最常見引起胸腔積液的原發(fā)腫瘤[20]。本研究結(jié)果顯示合并胸腔積液患者的PFS較無胸腔積液患者明顯縮短，且是一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測因素，與Porcel等[21]研究結(jié)論相同。

CYFRA21-1是目前檢測NSCLC的首選血清腫瘤標(biāo)志物，它的水平與腫瘤生長趨勢有關(guān)，多項(xiàng)研究指出其在鱗癌患者中陽性率較高，且在療效評估、監(jiān)測復(fù)發(fā)方面意義重大[22-23]。本研究也發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1可以作為非小細(xì)胞肺癌獨(dú)立預(yù)測療效的生物標(biāo)志物，具有較高的臨床療效預(yù)測價(jià)值，值得進(jìn)一步探索研究。

腫瘤晚期患者大多合并低白蛋白血癥，本研究結(jié)果顯示合并低白蛋白血癥患者療效差，且是一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測因素。其機(jī)制目前尚不清楚，推測可能與以下因素有關(guān)：惡性腫瘤對機(jī)體的代謝產(chǎn)生影響，促使機(jī)體產(chǎn)生負(fù)氮平衡，從而導(dǎo)致低白蛋白血癥。既往研究表明臨床分期和體內(nèi)腫瘤負(fù)荷是白蛋白水平的決定因素[24]。合并低白蛋白血癥患者，多數(shù)處于腫瘤晚期且合并惡病質(zhì)，體力狀態(tài)極差。同時(shí)白蛋白參與藥物代謝的部分過程，低白蛋白血癥可能間接影響著藥物療效[25]。

脈管癌栓是惡性腫瘤常見的一種現(xiàn)象，既往研究表明，脈管癌栓的形成是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)侵犯的必要條件。有研究發(fā)現(xiàn)，脈管癌栓是食管癌新輔助治療后預(yù)后不良及食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26-27]。本研究也發(fā)現(xiàn)合并肺部脈管癌栓的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的PFS明顯縮短，脈管癌栓為一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測因素。

對于二線治療后進(jìn)展的晚期非小細(xì)胞肺癌，應(yīng)用安羅替尼治療效果可，ECOG評分、CYFRA21-1、低白蛋白血癥、脈管癌栓、胸腔積液可作為PFS的獨(dú)立預(yù)測因素。本研究的不足之處在于，對于臨床應(yīng)用中存在的不良因素的患者未進(jìn)行詳細(xì)的隨訪觀察記錄。多數(shù)患者尚存活故未能進(jìn)行OS相關(guān)分析。同時(shí)由于樣本量較小，對于安羅替尼聯(lián)合化療的療效未能進(jìn)一步明確及分析，結(jié)果有待于大規(guī)模前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。