新冠肺炎疫情期間乳腺癌化療中PEG-rhGCSF的應(yīng)用

喻滿成，李祥，許娟，吳新紅，馮堯軍

作者單位：430079 武漢，湖北省腫瘤醫(yī)院乳腺科

0 引言

自發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎（簡(jiǎn)稱新冠肺炎COVID-19）以來(lái)[1]，該病以傳染性強(qiáng)、病程變化快、傳染途徑未完全明確、人群普遍易感等特點(diǎn)迅速蔓延[2]。乳腺癌發(fā)病率在女性惡性疾病中占第一位[3]，目前化療仍然是其治療的主要手段之一，疫情期間過度延長(zhǎng)化療間隔時(shí)間，會(huì)降低患者總生存期[4]，但腫瘤患者抵抗力差，屬感染COVID-19高危人群[5]。其定期返院化療與隨診增加了感染新冠肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，如何兼顧新冠疫情防控與乳腺癌診療，對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)提出了巨大挑戰(zhàn)。我科在此方面作了極大的探索工作，其中聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,PEG-rhG-CSF），在防控和治療并重方面發(fā)揮著重要作用，因其一療程只需要一次給藥，減少了新冠肺炎感染的風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)化了乳腺癌患者化療的管理?，F(xiàn)結(jié)合我科化療優(yōu)化管理流程回顧性分析疫情期間患者化療中預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF的臨床情況，以期為新冠疫情后期乳腺癌的化療管理提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 患者一般資料

回顧性分析我院乳腺科2020年2月3日—2020年3月20日收治的非新冠肺炎乳腺癌患者的臨床資料，所有患者均在此時(shí)間段至少完成了一周期化療，具體篩查流程：（1）需入院化療的患者固定陪護(hù)人員一名；（2）患者及固定陪護(hù)人員均在門診行肺部CT及血常規(guī)檢測(cè)（后期門診增加新冠病毒抗體檢測(cè)），若有可疑者到定點(diǎn)醫(yī)院排除后再來(lái)醫(yī)院就診；（3）后期需增加核酸檢測(cè)。所有納入的乳腺癌患者均已有病理證實(shí)，按照乳腺癌臨床治療指南均需行全身化療，相關(guān)檢查顯示納入患者均能耐受化療，且無(wú)化療禁忌證，預(yù)期壽命超過3月。

1.2 化療管理流程

采取預(yù)約制控制患者數(shù)量，確保入住后患者與患者之間間隔有空床，并在病區(qū)保留至少2個(gè)房間作為備用，若患者出現(xiàn)發(fā)熱等異常時(shí)，及時(shí)單間隔離留觀以排除新冠肺炎，納入的患者均采用三周化療方案，具體化療方案根據(jù)患者病情按指南規(guī)范而定，所有患者均在完成化療24 h后皮下注射PEG-rhG-CSF 6 mg（商品名：新瑞白，齊魯制藥有限公司，每支3 mg），若體重低于45 kg，劑量可降低為3 mg，并同時(shí)給予止吐等對(duì)癥處理，注射完P(guān)EG-rhG-CSF后辦理出院手續(xù)，以減少患者留院暴露時(shí)間，若化療相關(guān)癥狀加重可留觀幾天辦理出院。留取患者電話和（或）微信等溝通方式，適時(shí)監(jiān)控患者情況，若患者出現(xiàn)特殊不適，及時(shí)指導(dǎo)處理。

1.3 觀察指標(biāo)

電話和（或）微信記錄患者有無(wú)發(fā)熱、骨骼肌肉疼痛、乏力、頭暈等，自感癥狀較重者到就近醫(yī)療機(jī)構(gòu)或來(lái)院門診就診，并對(duì)異常情況進(jìn)行對(duì)癥處理。統(tǒng)計(jì)此時(shí)間段一周期化療后的反應(yīng)及再次入院后的血常規(guī)及肝腎功能采血生化項(xiàng)目。

2 結(jié)果

共納入55例女性乳腺癌化療患者，其中30例患者為復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者，有4例患者并發(fā)骨及其他臟器轉(zhuǎn)移。既往有3例患者出現(xiàn)過Ⅲ度骨髓抑制，1例出現(xiàn)過Ⅳ度骨髓抑制，均經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。其中46例患者為延續(xù)方案，此次均未降低化療劑量。所有患者化療方案發(fā)生發(fā)熱性粒細(xì)胞減少（febrile neutropenia,FN）的風(fēng)險(xiǎn)均大于10%，患者一般情況見表1。所有患者在回訪過程中，有11例患者因頭暈、乏力等，在就近醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢查血常規(guī)及肝腎功能等血生化項(xiàng)目，其中只有2例患者出現(xiàn)白細(xì)胞水平下降，其中1例化療后第6天較低，白細(xì)胞為2.1×109/L，中性粒細(xì)胞為0.6×109/L，2例患者均未給予特殊處理，3天后復(fù)查恢復(fù)正常，未出現(xiàn)Ⅲ度及以上化療骨髓抑制反應(yīng)。未出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀，有17例患者訴有肌肉骨骼酸痛感，其中3例自服芬必得后緩解，余患者未給予特殊處理后緩解，30例患者有1或2級(jí)的乏力、頭暈表現(xiàn)，所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件而急診入院。無(wú)患者在治療期間感染新冠肺炎，所有患者再次入院化療時(shí)血液生化指標(biāo)均正常。

3 討論

化療會(huì)引起患者骨髓抑制（chemotherapyinduced neutropenia,CIN）的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致患者免疫力下降，增加繼發(fā)性感染的風(fēng)險(xiǎn)，因而患者在新冠疫情期間，化療后在醫(yī)院時(shí)間越長(zhǎng)及有創(chuàng)操作越多，感染新冠肺炎的風(fēng)險(xiǎn)越大，因此維持化療后患者白細(xì)胞正常水平及減少患者暴露時(shí)間是防控新冠肺炎的關(guān)鍵。重組人粒細(xì)胞刺激因子（granulocyte colony stimulating factor,rhG-CSF）的應(yīng)用，使得化療的安全性得到了極大保障，但在臨床實(shí)踐中普通rhG-CSF需連續(xù)多日皮下注射并且需定期抽血化驗(yàn)，不僅降低了患者耐受性，亦增加了注射相關(guān)不良反應(yīng)，延長(zhǎng)患者在醫(yī)院暴露時(shí)間。PEG-rhG-CSF是在普通rhG-CSF蛋白N末端定點(diǎn)交聯(lián)20 kDa的聚乙二醇形成，改變了代謝途徑，增加了藥物的半衰期，臨床有效性和安全性不劣于普通rhG-CSF[6-8]。另外Cornes等[9]通過薈萃研究分析發(fā)現(xiàn)，在非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials,RCTs）中PEG-rhG-CSF效果明顯優(yōu)于普通rhG-CSF，主要是因?yàn)镽CTs中患者嚴(yán)格按照指南規(guī)范反復(fù)多次注射普通rhG-CSF，而在真實(shí)世界的非RCTs中，患者依從性較差，未得到足夠劑量的短效rhG-CSF注射。因此在臨床中使用PEG-rhG-CSF的患者縮短了住院時(shí)間、減少了來(lái)醫(yī)院的次數(shù)，從而減少患者在醫(yī)院暴露的機(jī)會(huì)。

新冠肺炎疫情期間如何減少患者在院內(nèi)發(fā)生交叉感染及暴露的風(fēng)險(xiǎn)顯得尤為重要。依據(jù)臨床指南[10]推薦預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF，患者只需一次注射固定劑量，后續(xù)不需抽血化驗(yàn)，因此被我科廣泛運(yùn)用于此次疫情期間的乳腺癌化療管理中。本研究結(jié)果顯示，納入的55例患者中，僅有2例因不適到附近醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞降低，均未給予特殊處理后緩解，其余患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不適，數(shù)據(jù)雖然存在較大偏倚，存在部分患者出現(xiàn)CIN而未檢查的可能，但患者再次化療前的血液生化指標(biāo)均未顯示異常，提示乳腺癌化療預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF有效性較好。本研究中17例患者訴有肌肉骨骼酸痛感，其中3例訴肌肉骨骼酸痛較重，服用非甾體類鎮(zhèn)痛藥后緩解，其余患者未給予特殊處理后自行緩解。另外所有患者未出現(xiàn)3級(jí)及以上不良反應(yīng)，提示PEG-rhG-CSF的安全性較好，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的概率較低，無(wú)患者出現(xiàn)FN。本研究主要目的是通過收集在新冠疫情期間乳腺癌患者化療的有限數(shù)據(jù)，為臨床醫(yī)師在新冠疫情期間化療的管理提供一定參考，后期還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，在新冠肺炎疫情下乳腺癌患者化療后預(yù)防性使用固定劑量的PEG-rhG-CSF，可有效減少患者注射和抽血的次數(shù)、縮短住院時(shí)間、減少患者醫(yī)院暴露的機(jī)會(huì)，從而在一定程度上降低了患者感染新冠肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，并且其有效性和安全性可靠。

表1 乳腺癌患者的一般情況Table 1 General characteristics of breast cancer patients