無溶劑條件下合成苯并吡喃類衍生物

李艷春，周天宇

(1.隴東學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，甘肅 慶陽 745000；2.南湖小學(xué),甘肅 平?jīng)?744603)

苯并吡喃又稱色烯，是一類由苯和吡喃稠合而成的重要的含氧雜環(huán)化合物[1]。此類化合物由于其重要的生物活性和藥理活性[2-3]，如抗發(fā)育不良、抗菌、抗癌及降血糖等[4-5]；結(jié)構(gòu)中含有氨基和氰基等基團的色烯類衍生物亦是合成復(fù)雜天然產(chǎn)物的重要結(jié)構(gòu)單元[6]?；谏╊惢衔镌卺t(yī)藥和合成中的重要性，其合成方法得到研究者們廣泛地關(guān)注。很多催化劑都被報道可用于高產(chǎn)率合成此類化合物，如十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)[7]、四丁基溴化銨(TBAB)[8]、十六烷基三甲基溴化銨/超聲[9]、K2CO3[10]、納米MgO[11],納米ZnO[12],雜多酸[13]、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)[14],TiCl4[15]、乙二胺四乙酸四鈉[16]、FeCl3[17]、哌啶[18]、奎寧[19]、硫脲[20]等都能有效催化該反應(yīng)的進行等。這些方法在合成中取得了良好的結(jié)果，但也存在或多或少的不足，包括繁雜的步驟，長的反應(yīng)時間，低產(chǎn)量、底物適用范圍有限、復(fù)雜的后處理過程，以及使用昂貴的催化劑和大量溶劑。因此，應(yīng)用快速、簡單和高效的方法來制備此類骨架化合物是極其必要的。鑒于此，本文提供了一種高效簡單的合成苯并吡喃類衍生物的方法，即無溶劑條件下，Na2CO3催化芳香醛丙二腈和間苯二酚發(fā)生三組分縮合反應(yīng)合成苯并吡喃類衍生物。

1 實驗部分

1.1 實驗原理

1.2 試劑與儀器

95%乙醇，天津化工試劑廠，G254薄層色譜硅膠，青島海洋化工廠，其余試劑均為分析純，國藥集團有限公司；X-4顯微熔點測定儀、FTIR-8400S型傅里葉變換紅外分光光度計(日本島津公司)、抽濾泵(SHZ-0)等。

1.3 合成(以化合物a為例)

向50ml的圓底燒瓶中依次加入芳香醛53mg(5mmol)，丙二腈33mg(5mmol)，間苯二酚55mg(5mmol)和催化劑10%Na2CO38.4mg。放入磁力攪拌器中加熱至60℃反應(yīng)直至結(jié)束(用薄層硅膠板跟蹤監(jiān)測反應(yīng)進程)，待反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物用蒸餾水洗滌2～3次并抽濾，將抽濾后的產(chǎn)品用95%的乙醇進行重結(jié)晶，干燥之后稱重，得淡黃色粉末a143mg,94.4%。用類似方法合成固體b～e，其熔點與文獻[12,16]值一致。產(chǎn)物的紅外光譜(IR)數(shù)據(jù)如下(均為已知化合物)。

a:淡黃色粉末，m.p:232-235℃;IR(KBr,cm-1)ν:3502，3427(-OH),3330(-NH),2192(-CN)),1650,1620,1587(苯環(huán)骨架),1506cm-1(C=C)。

b:白色粉末，m.p:181-184℃;IR(KBr,cm-1)ν:3440,3382(-OH)，3338(-NH),2191(-CN),1647,1616,1589(苯環(huán)骨架),1508cm-1(C=C)。

c:白色粉末，m.p:113-114℃;IR(KBr,cm-1)ν:3417,3336(-OH),3245(-NH),2189(-CN),1643,1622,1604(苯環(huán)骨架)，1510cm-1(C=C)。

d:白色粉末，m.p:225-227℃;IR(KBr,cm-1)ν:3512(-OH),3336(-NH),2195(-CN)，1641,1615，1585(苯環(huán)骨架),1519cm-1(C=C)。

e:淡黃色粉末，m.p:212-215℃;IR(KBr,cm-1)ν:3422,3351(-OH),3240(-NH)，2187(-CN),1651,1625,1573(苯環(huán)骨架),1520cm-1(C=C)。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

為了探究反應(yīng)中各個因素對反應(yīng)產(chǎn)率的影響，選擇苯甲醛、丙二腈和間苯二酚的摩爾比為1∶1∶1，催化劑Na2CO3用量為15%，反應(yīng)時間為20min作為模板反應(yīng)，考察反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、催化劑用量對此反應(yīng)的影響。

2.1.1 反應(yīng)溫度對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

從圖1可以看出，溫度的升高對吡喃類化合物的產(chǎn)率有明顯的影響。雖然室溫下該反應(yīng)也能發(fā)生，但產(chǎn)率極低，僅為37.3%，隨著溫度的不斷升高，產(chǎn)率逐漸增加。當溫度到達60℃時，結(jié)果最佳，產(chǎn)率高到81.8%；溫度過低時反應(yīng)幾乎不進行，但當溫度進一步增加至高于60℃時，產(chǎn)率明顯開始降低。這可能是碳酸鈉存在下，較高溫度不利于中間體發(fā)生縮環(huán)反應(yīng)；而且溫度較高時反應(yīng)混合物顏色偏黃，目標物純度較差。因此，反應(yīng)在60℃水浴中為宜。

圖1 反應(yīng)溫度對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

圖2 反應(yīng)時間對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

2.1.2 反應(yīng)時間對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

同理，從圖2可知，反應(yīng)產(chǎn)率受時間變化影響較大，反應(yīng)時間僅為5min時，即有部分白色固體析出，但經(jīng)分離得到合成a的產(chǎn)物產(chǎn)率不足20%，隨著時間的增加，產(chǎn)率開始大幅度增加，當反應(yīng)時間為15min時，產(chǎn)物產(chǎn)率高達94.4%。而后當延長反應(yīng)時間至20min時，產(chǎn)率反而下降，極有可能是無溶劑環(huán)境下，隨著時間的延長致使反應(yīng)產(chǎn)物中高活性的羥基和氨基等官能團發(fā)生一系列副反應(yīng)所致。因此，最佳反應(yīng)時間為15min。

2.1.3 催化劑用量對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

在最佳反應(yīng)時間和最佳反應(yīng)溫度的基礎(chǔ)上，進一步探究催化劑Na2CO3用量對苯并吡喃類化合物產(chǎn)率的影響。從圖3中可以明顯地看出，催化劑用量對此反應(yīng)有著顯著的影響，目標產(chǎn)物a的產(chǎn)率隨Na2CO3用量的增加而增加。催化劑用量為5%時，此反應(yīng)效果差，產(chǎn)物產(chǎn)率不足15%；當催化劑Na2CO3用量增加到15%，反應(yīng)產(chǎn)率明顯增加，高達94.4%；而后隨著催化劑用量進一步增加至20%時，目標物反應(yīng)產(chǎn)率反而開始下降，可能是由于催化劑用量過多，使得反應(yīng)pH環(huán)境有所變化，從而導(dǎo)致產(chǎn)生一系列副反應(yīng)，進而使得產(chǎn)率下降。

圖3 催化劑的用量對產(chǎn)率的影響

綜上所述，化合物a的最佳合成條件為：無溶劑環(huán)境中，芳香醛、丙二腈、巴比妥酸的摩爾比為1∶1∶1，60℃水浴，催化劑Na2CO3用量為15%mol，反應(yīng)時間15分鐘。

2.2 反應(yīng)底物的普適性

為了探索該反應(yīng)的適應(yīng)性,在上述最佳反應(yīng)條件下,對不同取代的芳香醛參與此反應(yīng)的情況進行了考察，結(jié)果見表1。

表1 芳香醛、丙二腈與間苯二酚的多組分反應(yīng)

圖4

由表1可知：不同吸電子基和給電子基取代的芳香醛，均可良好地參與該反應(yīng)(表1，序5)。但未取代的苯甲醛反應(yīng)產(chǎn)率最高，達94.4%(表1，序1)；吸電子和給電子取代的苯甲醛，相應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)率均低于苯甲醛，可能是由于引入取代基之后空間位阻增加所致；另一方面吸電子基取代的苯甲醛反應(yīng)速率較給電子基取代醛得快，可能是因為吸電子基使羰基活化，從而加快了反應(yīng)速率(表1，序5)。再者芳環(huán)上的空間位置對反應(yīng)的影響也很大，空間位阻越大，收率越低。在相同條件下，4-硝基苯甲醛參與此縮合反應(yīng)，僅回收得到90%的原料，未得到目標產(chǎn)物及其他產(chǎn)物。

2.3 產(chǎn)品紅外圖譜

如圖4所示。

3 結(jié)論

本文探討了無溶劑條件下碳酸鈉催化一鍋法合成苯并吡喃類衍生物的工藝。通過單因素實驗優(yōu)化了芳香醛、丙二腈與間苯二酚反應(yīng)的工藝條件，得到合成2-氨基-3氰基-4-芳基-7-羥基-4H-苯并吡喃的最優(yōu)條件為：芳香醛、丙二腈與間苯二酚的物質(zhì)的量之比為1∶1∶1，催化劑Na2CO3用量為15%，溫度為60℃，反應(yīng)時間為15min時目標產(chǎn)物的產(chǎn)率94.4%。在上述最優(yōu)條件下，通過考察反應(yīng)的普適應(yīng)，用不同取代基的芳香醛合成了5個2-氨基-3氰基-4-芳基-7-羥基-4H-苯并吡喃類衍生物。該反應(yīng)具有較好的普適性，催化劑廉價易得，反應(yīng)條件溫和，不需要分離中間產(chǎn)物，后處理簡單，為此類化合物的合成提供了一種新途徑。