單磷酸阿糖腺苷治療宮頸上皮內(nèi)瘤變3級患者行冷刀錐切術(shù)后高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染療效觀察

位靜波，黃冬梅，孫欣欣

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科 鄭州450014

#通訊作者，女，1963年11月生，本科，主任醫(yī)師，研究方向:婦科腫瘤，E-mail:hdm@zzu.edu.cn

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)高危型人乳頭瘤病毒(high risk human papilloma virus，HR-HPV)的生殖道持續(xù)感染與宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)的發(fā)生密切相關(guān)［1］。宮頸保守手術(shù)雖然起到了部分“治病即治毒”的效果，但術(shù)后1 a 仍有近20%的患者面臨HR-HPV 的持續(xù)感染［2］。近幾年的國內(nèi)外研究［3-5］結(jié)果均顯示術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染患者是復(fù)發(fā)的高危人群，并且病毒載量越高、病毒清除時間越長，病變的持續(xù)存在率、復(fù)發(fā)率越高，所以有效清除HR-HPV 持續(xù)感染是預(yù)防CIN 發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。由于目前臨床上并沒有公認(rèn)的治療HPV 感染的特效藥，所以多數(shù)情況只能密切隨訪以了解疾病有無進展。該研究觀察了單磷酸阿糖腺苷治療冷刀錐切術(shù)后宮頸持續(xù)HR-HPV 感染的效果，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2011年1月至2012年3月因CIN 3 級在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院行宮頸冷刀錐切術(shù)，切緣均陰性，術(shù)后3 個月復(fù)查宮頸HR-HPV陽性并且用第2 代雜交捕獲技術(shù)(hybrid capture 2，HC2)檢測HR-HPV 病毒載量為1.004～1.228 ng/L的患者74例，均無內(nèi)科慢性疾病及免疫系統(tǒng)疾病。采用隨機數(shù)字表法分為3組:A組(單磷酸阿糖腺苷組)28例，患者年齡29～55(43.0±7.4)歲;B組(重組人干擾素α2b 栓組)22例，患者年齡31～52(40.1±6.0)歲;C組(觀察組)24例，患者年齡30～54(41.3±7.0)歲。3組患者HR-HPV 病毒載量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 治療方法 所有檢查及用藥均經(jīng)患者本人同意后進行。A組給予單磷酸阿糖腺苷注射液靜脈滴注或肌內(nèi)注射治療，5～10 mg/kg，每天1 次，連用30 d;B組于月經(jīng)干凈后3 d 每晚睡前給予重組人干擾素α2b 栓，放于陰道深處穹窿部，隔日1 次，治療1 個月;C組每晚用清水清洗外陰，不使用任何藥物。所有患者用藥期間禁止盆浴，治療后至復(fù)查期間的性生活均全程使用避孕套。

1.3 隨訪及療效評定標(biāo)準(zhǔn) 74例患者分別于術(shù)后6、12 個月采用HC2法檢測宮頸分泌物中的HRHPV DNA，殘留/復(fù)發(fā)患者行子宮全切后檢測陰道殘端。HC2可同時檢測13 種HR-HPV，包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59 和68。HC2檢測結(jié)果以樣本中的檢測值相對發(fā)光單位(RLU)與試劑盒HPV DNA 陽性對照臨界值(CO)的比值(RLU/CO)表示，RLU/CO ＞1.0 為陽性，RLU/CO≤1.0 為陰性。宮頸薄層液基細胞學(xué)檢測(thinprep cytologic test，TCT)［6］:3組患者分別于術(shù)后3、6、9和12 個月行TCT 檢查一次，用TBS 系統(tǒng)進行診斷，若TCT 結(jié)果≥ASCUS，給予陰道鏡下活檢，以證實是否存在病變殘留或復(fù)發(fā)，術(shù)后0.5 a 內(nèi)細胞學(xué)檢查異常且有組織學(xué)證實的病變?yōu)闅埩?術(shù)后0.5 a內(nèi)細胞學(xué)檢查陰性，0.5 a 后才出現(xiàn)經(jīng)組織學(xué)證實的病變?yōu)閺?fù)發(fā)。另外，記錄2組HR-HPV 病毒載量下降至0.5 ng/L或以下的患者例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0 進行數(shù)據(jù)分析，3組患者治療后的病毒轉(zhuǎn)陰情況、病毒載量下降情況及殘留/復(fù)發(fā)情況的比較采用χ2檢驗或確切概率法，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 病毒轉(zhuǎn)陰情況 3組患者治療后6、12 個月病毒轉(zhuǎn)陰情況見表1。

2.2 病毒載量下降情況 A組、B組患者術(shù)后病毒載量均呈現(xiàn)穩(wěn)定下降，C組中2例患者病毒載量呈現(xiàn)持續(xù)或升高。結(jié)果見表2。

表1 3組患者治療后6、12 個月病毒轉(zhuǎn)陰情況比較 轉(zhuǎn)陰例數(shù)(%)

表2 3組患者治療后6、12 個月HR-HPV 病毒載量≤0.5 ng/L 人數(shù)比較例(%)

2.3 殘留/復(fù)發(fā)情況 A組殘留/復(fù)發(fā)0例;B組術(shù)后12 個月時發(fā)現(xiàn)1例ASCUS，經(jīng)活檢證實為細胞炎性改變，余陰性;C組發(fā)現(xiàn)5例細胞學(xué)檢查異常者，后經(jīng)宮頸活檢證實3例為炎性改變，1例為CIN 1 級(復(fù)發(fā))，1例為CIN 3 級(殘留)，2例復(fù)發(fā)/殘留患者均行子宮全切術(shù)，術(shù)后常規(guī)病理證實殘留患者為宮頸原位癌。3組術(shù)后殘留/復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.118)。

2.4 不良反應(yīng) A組6例患者肌內(nèi)注射治療后出現(xiàn)注射部位疼痛，停藥后自行恢復(fù)，均未出現(xiàn)血小板減少現(xiàn)象及明顯的食欲不振、頭暈、惡心、全身乏力等不適。B組11例患者自感陰道分泌物增多，但不影響用藥，其余患者無特殊不適。

3 討論

CIN 是宮頸癌前病變，也是最常見的宮頸病變，現(xiàn)已證明HR-HPV 持續(xù)感染，尤其是16、58、52、33型感染是CIN 及宮頸癌最重要的影響因素［4，7］，并且隨年齡增長感染人數(shù)呈上升趨勢［8］。近年來CIN的發(fā)病率明顯增加并呈現(xiàn)年輕化趨勢。隨著先進診療技術(shù)的推廣應(yīng)用，臨床對于CIN 的治療更注重個體化、人性化和規(guī)范化，對CIN 及早期宮頸癌的治療也多趨于保守，但術(shù)后復(fù)發(fā)問題越來越受到關(guān)注，因為宮頸保守手術(shù)雖然切除了病變組織但并不能完全清除HR-HPV，而持續(xù)的HR-HPV 感染者復(fù)發(fā)風(fēng)險隨時間不斷增加［9］。

3.1 HR-HPV 與CIN 術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系年齡、產(chǎn)次、CIN 級別、有無口服避孕藥、性行為及性傳播疾病史等對CIN 錐切術(shù)后復(fù)發(fā)影響不大，而HR-HPV DNA 與復(fù)發(fā)有很大關(guān)系。Ryu 等［10］的研究結(jié)果顯示高級別CIN 錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的患者中，其3 個月隨訪時HR-HPV 均陽性，而沒有復(fù)發(fā)的患者中79.8%為陰性，HR-HPV 檢測的敏感性及陰性預(yù)測值均達100%。另有研究［2，9］發(fā)現(xiàn)術(shù)前HR-HPV HC2檢測結(jié)果RLU/CO ＞0.5 的切緣陰性患者術(shù)后持續(xù)感染率在43.8%，而RLU/CO≤0.5 的患者只有9.8%發(fā)生持續(xù)感染，并且殘留/復(fù)發(fā)的患者均為RLU/CO ＞0.5 者。陳紅香等［11］的研究結(jié)果也顯示隨著CIN級別的升高，病毒感染持續(xù)時間越長，術(shù)后清除率越低，CIN 更易復(fù)發(fā)。由此可見CIN 錐切術(shù)后高病毒載量的HR-HPV 持續(xù)感染往往預(yù)示著治療失敗，而這部分患者成為復(fù)發(fā)的高危人群。如何更加有效地清除術(shù)后HR-HPV，縮短病毒轉(zhuǎn)陰時間，是預(yù)防CIN術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。

3.2 CIN 錐切術(shù)后的管理及HPV 感染治療現(xiàn)狀雖然明確了HR-HPV 持續(xù)感染與CIN 復(fù)發(fā)之間的關(guān)系，但術(shù)后HR-HPV 存在與否并未對臨床起到指導(dǎo)作用。多數(shù)情況下對CIN 錐切術(shù)后患者的隨訪只是定期行HR-HPV DNA 及宮頸細胞學(xué)檢測，觀察疾病有無復(fù)發(fā)，但對HR-HPV DNA 結(jié)果持續(xù)陽性(包括高病毒載量)患者并未采取任何治療措施。雖然大部分HR-HPV DNA 陽性患者宮頸錐切術(shù)后病毒隨時間逐漸被清除，但對于復(fù)發(fā)的高危人群——術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染者以及高病毒載量患者來說，這種以觀察為主的隨訪模式顯得較為被動［12］。

3.3 單磷酸阿糖腺苷在抗HR-HPV 感染方面的應(yīng)用 單磷酸阿糖腺苷是一種抗脫氧核糖核酸病毒藥，其藥理作用是與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結(jié)合，使其活性降低而抑制DNA 合成。目前單磷酸阿糖腺苷主要用于治療慢性乙型肝炎和皰疹病毒感染等，也在手足口病及兒童水痘方面取得一定療效，但尚未見治療HPV 感染方面的報道。該研究收集的病例均為CIN 3 級宮頸錐切術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染并且高病毒載量患者，結(jié)果顯示A組術(shù)后6 個月的病毒轉(zhuǎn)陰率與B組及C組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。可能由于此時藥物的作用尚未突顯，另外治療前各組患者的病毒載量均＞1.0 ng/L，病毒轉(zhuǎn)陰所需的時間較長。而術(shù)后6 個月時3組患者病毒載量≤0.5 ng/L 的患者例數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且A組高于C組，說明單磷酸阿糖腺苷能顯著降低HR-HPV 病毒載量。3組患者術(shù)后12 個月時的病毒轉(zhuǎn)陰率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，A組高于C組，但A組與B組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明單磷酸阿糖腺苷能有效提高CIN 3 級患者行宮頸冷刀錐切術(shù)后持續(xù)HR-HPV 感染的病毒轉(zhuǎn)陰率，使復(fù)發(fā)的風(fēng)險降低。A組、B組患者治療后1 a 內(nèi)無CIN 復(fù)發(fā)/殘留患者，C組患者中2例復(fù)發(fā)/殘留者的HR-HPV 病毒載量均呈現(xiàn)持續(xù)或升高狀態(tài)。以上結(jié)果說明對于CIN 3 級患者行宮頸冷刀錐切術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染，單磷酸阿糖腺苷能有效地降低HR-HPV 的病毒載量，縮短病毒轉(zhuǎn)陰時間，提高轉(zhuǎn)陰率。該研究中雖然C組有2例復(fù)發(fā)/殘留，而A、B組無復(fù)發(fā)/殘留病例，但3組術(shù)后殘留/復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與隨訪時間和樣本量有關(guān)，需要更大樣本的長期隨訪來進一步確定。

3.4 單磷酸阿糖腺苷在治療HPV 感染中尚存在的一些問題 目前國內(nèi)尚未見有關(guān)單磷酸阿糖腺苷治療HR-HPV 感染方面的報道，可供參考的文獻有限。另外，單磷酸阿糖腺苷抗宮頸HR-HPV 持續(xù)感染的療效、給藥方式、能否減少復(fù)發(fā)、最佳療程、用藥方式、并發(fā)癥或不良反應(yīng)等均需更多研究來確定。

綜上所述，CIN 3 級冷刀錐切術(shù)后宮頸持續(xù)感染HR-HPV 患者是復(fù)發(fā)的高危人群，應(yīng)用單磷酸阿糖腺苷治療能有效降低HR-HPV 病毒載量，縮短病毒轉(zhuǎn)陰時間，提高轉(zhuǎn)陰率，并且沒有明顯的毒副作用，治療不受月經(jīng)周期影響，具有很高的臨床應(yīng)用價值。

［1］Haghshenas M，Golini-Moghaddam T，Rafiei A，et al.Prevalence and type distribution of high-risk human papillomavirus in patients with cervical cancer:a population-based study［J］.Infect Agent Cancer，2013，8(1):20

［2］Song SH，Lee JK，Oh MJ，et al.Persistent HPV infection after conization in patients with negative margins［J］.Gynecol Oncol，2006，101(3):418

［3］Nagai N，Mukai K，Oshita T，et al.Human papillomavirus DNA status after loop excision for cervical intraepithelial neoplasia grade Ⅲ:a prospective study［J］.Int J Mol Med，2004，13(4):589

［4］Lorincz AT，Richart RM.Human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cytology in cervical screening programs［J］.Arch Pathol Lab Med，2003，127(8):959

［5］馬曉星，李亞里，胡凌云，等.HR-HPV 載量與宮頸病變的相關(guān)性分析［J］.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2012，37(5):477

［6］劉潔，平靜，王俊利，等.TCT 聯(lián)合高危型人乳頭瘤病毒檢測用于宮頸病變篩查的評價［J］.鄭州大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2011，46(3):466

［7］賈英，周敏，吳瑾，等.人乳頭瘤病毒亞型在其感染相關(guān)疾病中檢測的意義［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2009，31(23):2387

［8］侯萌，李娜，朱廣霞，等.婦科門診患者宮頸人乳頭瘤病毒的感染情況分析［J］.西安交通大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2013，34(2):229

［9］Kim YT，Lee JM，Hur SY，et al.Clearance of human papillomavirus infection after successful conization in patients with cervical intraepithelial neoplasia［J］.Int J Cancer，2010，126(8):1903

［10］Ryu A，Nam K，Kwak J，et al.Early human papillomavirus testing predicts residual/recurrent disease after LEEP［J］.J Gynecol Oncol，2012，23(4):217

［11］陳紅香，白生賓，李宏，等.宮頸上皮內(nèi)瘤變治療前后人乳頭狀瘤病毒載量的臨床研究［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2010，10(20):3903

［12］賀國麗.生殖道人乳頭瘤病毒感染的治療現(xiàn)狀［J］.實用婦產(chǎn)科雜志，2012，28(11):920