基于PET動態(tài)成像的呼吸運動校正對肝臟動力學(xué)分析的影響研究*

邵韻文 王靜楠 王雪竹 丁海艷③ 霍 力 張 輝*

正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography，PET)是一種常用的分子影像檢查手段，臨床目前使用18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)作為示蹤劑，以標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standardized uptake value，SUV)作為腫瘤診斷指標(biāo)。18F-FDG示蹤劑能反映細胞生理代謝的功能性信息，與反映解剖結(jié)構(gòu)的常規(guī)影像方法相比，PET在腫瘤診斷中更靈敏[1]。但是臨床主要依靠視覺觀察和半定量分析PET靜態(tài)圖像來診斷，即僅觀察分析單個時間點的代謝情況，存在漏診和誤診現(xiàn)象。

PET動態(tài)成像通過重建多個時間點的圖像序列，能夠體現(xiàn)示蹤劑在體內(nèi)的實時分布變化，得到感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)的時間活度曲線(time activity curve，TAC)。通過建立動力學(xué)模型分析TAC，能夠得到不同器官組織的血流、灌注、代謝速度等生理參數(shù)[2]。因此，PET動態(tài)成像和基于此的動力學(xué)分析可以提供更多定量指標(biāo)，在分子水平更好地反映代謝過程，一定程度上克服SUV半定量的局限性，更準(zhǔn)確地進行腫瘤診斷、良惡性鑒別及療效評估等，其具有重要的臨床價值[3-5]。

呼吸運動帶來的偽影容易造成PET圖像模糊，使得定位偏差和定量不準(zhǔn)確，導(dǎo)致臨床上小病灶漏診、腫瘤分期錯誤、治療和預(yù)后不準(zhǔn)等問題[6]。PET靜態(tài)圖像的呼吸運動校正相關(guān)研究所用方法多樣，且相對成熟，能夠提高病灶的SUV和臨床診斷的準(zhǔn)確性[7-8]。但呼吸運動對于PET動態(tài)成像和動力學(xué)分析的影響尚少見報道，尤其是針對肝臟乃至肝臟腫瘤的研究仍是空白。本研究旨在評估基于門控的呼吸運動校正對于PET動態(tài)成像的肝臟動力學(xué)分析的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年3月至2019年10月于北京協(xié)和醫(yī)院行18F-FDG PET/CT檢查的8例肝癌或肝內(nèi)膽管癌患者，其中男性5例，女性3例；年齡54～67歲，平均年齡(60.0±5.0)歲，體重45～68 kg，平均體重(58.5±6.8)kg。本研究得到北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會的審核批準(zhǔn)，所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～80歲；②肝癌或肝內(nèi)膽管癌患者。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)資料缺失；②不適應(yīng)呼吸門控設(shè)備的患者。

1.3 儀器設(shè)備與藥物

采用PoleStar m660型PET/CT(賽諾聯(lián)合醫(yī)療科技(北京)有限公司)；Anzai AZ-733VI型呼吸門控設(shè)備(日本安西醫(yī)療有限公司)；示蹤劑18F-FDG(北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科)。

1.4 PET數(shù)據(jù)采集

患者佩戴Anzai AZ-733VI型呼吸門控設(shè)備，經(jīng)PoleStar m660型PET/CT低劑量CT掃描后，于床旁注射18F-FDG示蹤劑243.25～367.67 MBq后進行60 min的基于飛行時間(time-of flight，TOF)[9]的PET動態(tài)掃描。所有患者的平均示蹤劑注射劑量(317.9±38.9)MBq。

1.5 重建動態(tài)圖像與呼吸運動校正

(1)重建動態(tài)圖像：60 min的PET列表型原始數(shù)據(jù)按時間順序被依次分為27幀，分別為6幀20 s、8幀60 s、5幀120 s和8幀300 s，為了捕捉18F-FDG的濃度峰值，前期采樣幀數(shù)密集，而變化相對平穩(wěn)的后期采樣幀數(shù)較稀疏。通過有序子集期望最大值法(ordered subsets expectation maximization algorithm，OSEM)[10]迭代重建，其中子集數(shù)為10個，迭代3次，半高寬為4.5 mm，重建過程中進行衰減、散射及標(biāo)準(zhǔn)化校正。重建得到每幀圖像體積大小為192 mm×192 mm×117 mm，像素體積為3.15 mm×3.15 mm×1.87 mm，記為傳統(tǒng)的無呼吸運動校正(none motion correction，NMC)的圖像。

(2)呼吸運動校正：為了實現(xiàn)呼吸運動校正，從Anzai呼吸門控設(shè)備提供的原始呼吸波形中提取呼吸周期的門控觸發(fā)信號，標(biāo)記入PET原始數(shù)據(jù)，將原始數(shù)據(jù)按呼吸周期等時間間隔劃分為6個時相，每個時相的數(shù)據(jù)分別按上述方法進行動態(tài)重建，以此減少呼吸運動帶來的偽影。根據(jù)臨床經(jīng)驗和觀察呼吸波形，呼氣末期相對運動較小，常用呼氣末期時相[11-12]的動態(tài)PET記為呼吸運動校正(motion correction，MC)后圖像。

1.6 肝臟血供和肝臟腫瘤時間活度曲線提取

在動態(tài)PET的NMC圖像和MC圖像中，由臨床醫(yī)生分別在主動脈、門靜脈勾畫一個長度20 mm的圓柱形ROI。根據(jù)第27幀(55 min～60 min)圖像，手動勾畫肝臟內(nèi)部腫瘤病灶ROI。肝臟位于橫膈膜下方，呼吸運動帶來橫膈膜和肝臟的起伏，與橫膈膜距離不同則受到呼吸運動的影響不同，記錄病灶發(fā)生位置，并分為頂部腫瘤、中部腫瘤和底部腫瘤共3組。對于每個ROI，提取每幀的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)作為時間活度曲線(TAC)。

1.7 肝臟雙血供三房室動力學(xué)模型

通常使用可逆的三房室代謝模型[2，13-15]模擬肝臟內(nèi)血液與組織間物質(zhì)運輸和代謝的生理活動，進行動力學(xué)分析。三房室中的第一房室為血管內(nèi)18F-FDG的濃度CP(t)，第二房室為細胞內(nèi)18F-FDG的濃度CE(t)，第三房室為細胞內(nèi)18F-FDG代謝物的濃度CM(t)，見圖1。

圖1 肝臟雙血供三房室動力學(xué)模型

肝臟由肝動脈和門靜脈聯(lián)合供血，因此血管內(nèi)18F-FDG的濃度CP(t)由以下輸入方程表示，其中fA表示肝動脈供血占總供血的比例，CPV(t)表示門靜脈內(nèi)18F-FDG的濃度，CHA(t)表示肝動脈內(nèi)18F-FDG的濃度?；诔槿⊙獦訖z測和模型[13-16]研究，本研究設(shè)fA=0.25，其計算為公式1：

式中CP(t)、CE(t)和CM(t)分別表示血管內(nèi)18F-FDG的濃度、細胞內(nèi)18F-FDG的濃度和細胞內(nèi)18F-FDG代謝物6-磷酸FDG的濃度，K1、k2分別表示18F-FDG在血管和細胞間進、出的速率，k3、k4表示18F-FDG在細胞內(nèi)發(fā)生磷酸化、脫磷酸化反應(yīng)的速率。

CT(t)為模型輸出的肝臟各房室的濃度之和，其中vB表示毛細血管的部分容積效應(yīng)的血管容積分?jǐn)?shù)，其計算為公式2：

三房室代謝過程可用如下微分方程組表示，其計算為公式3、公式4：

將上述模型中未知的動力學(xué)參數(shù)合并記為θ=[K1，k2，k3，k4，vB]聯(lián)合計算。

反映18F-FDG整體代謝情況的速率常數(shù)為Ki，其計算為公式5：

1.8 迭代法計算動力學(xué)參數(shù)

基于MATLAB R2018b軟件，采用信賴域算法(trust-region algorithm)迭代計算動力學(xué)參數(shù)，實現(xiàn)PET實際測量的時間活度曲線與模型表示的CT(t)的非線性最小二乘擬合。迭代初值設(shè)為K1=1.0，k2=1.0，k3=0.01，k4=0.01，vB=0.01。

1.9 評估指標(biāo)

在NMC圖像和MC圖像中，分別測量計算腫瘤的體心三維位移量(amplitude)、第27幀的SUVmax、平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmean)以及動力學(xué)參數(shù)作為評價指標(biāo)，計算MC相對于NMC的數(shù)值變化百分比(Difference)，變化百分比為正值代表相對升高，用于評估呼吸運動校正對于動態(tài)PET圖像的影響，其計算為公式6：

式中MC為呼吸運動校正；NMC為無呼吸運動校正。

在NMC圖像中，測量腫瘤的體積(Size)并分為兩類，＜1 000 mm3的為小腫瘤，＞1 000 mm3的為大腫瘤。設(shè)計衡量腫瘤位移與體積關(guān)系的受位移影響百分比(amplitude-to-volume ratio，AVR)，用于反映不同大小的腫瘤受呼吸運動影響的程度，百分比越高即受影響程度越大，其計算為公式7：

式中Size1/3為體積的三次方根。

1.10 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計處理。肝臟動力學(xué)參數(shù)的差值服從正態(tài)分布，計量資料結(jié)果以均值±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，兩組比較采用配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圖像對比

在8例肝膽癌癥患者中，肝部腫瘤ROI共39個，其中肝臟頂部腫瘤9個，中部腫瘤19個，底部腫瘤11個。同一顯示尺度下，相較于傳統(tǒng)未校正的PET圖像，呼吸運動校正后的PET圖像中的腫瘤病灶邊緣更清晰，放射性活度更濃聚，更容易被臨床識別?；加兄蟹只懝芗毎┌橛懈蝺?nèi)多處轉(zhuǎn)移的病例中，肝部小腫瘤較多，相比于模糊的NMC圖像，第27幀(55～60 min)MC圖像中兩處小病灶清晰可見，見圖2。

圖2 肝內(nèi)膽管癌患者的肝臟部位動態(tài)PET第27幀橫斷面圖像

表1 8例肝膽癌癥患者病灶呼吸運動校正前后動力學(xué)參數(shù)()

表1 8例肝膽癌癥患者病灶呼吸運動校正前后動力學(xué)參數(shù)()

注：同位置病灶校正后與校正前同指標(biāo)比較，肝臟頂部(tK1=3.99，P＜0.05)；肝臟中部(tK1=4.91，tk3=5.27；P＜0.05)；肝臟底部(tK1=8.15，tk2=2.88，tk3=4.63；P＜0.05)

表2 呼吸運動校正后肝臟不同位置病灶相應(yīng)的參數(shù)變化(%，)

表2 呼吸運動校正后肝臟不同位置病灶相應(yīng)的參數(shù)變化(%，)

2.2 動力學(xué)參數(shù)分析

在NMC和MC圖像中，肝臟不同位置的病灶組分別計算得出的動力學(xué)參數(shù)的均值、標(biāo)準(zhǔn)差見表1。經(jīng)過呼吸運動校正后，所有位置病灶組的K1都有顯著的增長，整體均值由校正前的1.09±0.48升高至校正后的1.57±0.65，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=8.15，P＜0.05)；19個中部病灶、11個底部病灶以及整體而言，k3都有顯著性下降，整體均值由校正前的0.064±0.038降低至校正后的0.047±0.027，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.31，P＜0.05)；除了11個底部病灶外，k2的變化并不顯著，但所有位置的均值都有升高，整體均值由校正前的1.48±0.74升高至校正后的1.60±0.71，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.48，P＞0.05)；k4、Ki、vB的變化差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；k4和vB的標(biāo)準(zhǔn)差較大，即腫瘤個體之間差異較大，見表1。

2.3 按病灶位置及病灶大小的參數(shù)分析

(1)呼吸運動校正后的動力學(xué)參數(shù)K1和k3有顯著性差異，以這兩個參數(shù)為代表，與其他定量參數(shù)聯(lián)合分析。腫瘤病灶的體心三維位移量整體均值為(2.61±1.18)mm，SUVmax平均升高(14.76±12.94)%，SUVmean平均升高(4.21±5.60)%，體積平均增大(54.09±126.81)%，K1升高平均升高(52.29±46.69)%，k3降低平均降低(22.28±21.87)%。頂部腫瘤的平均體心三維位移量最大，平均SUVmax和SUVmean增長最多；中部腫瘤的各參數(shù)變化次之，且與整體平均值接近；底部腫瘤3個參數(shù)的變化最小。頂部腫瘤的K1升高最多，底部腫瘤的k3降低最多。呼吸運動校正對頂部腫瘤的影響最為明顯，見表2。

(2)按照1 000 mm3體積為分界，小腫瘤共15個，大腫瘤24個。表3列出了不同大小的病灶相應(yīng)的參數(shù)變化。校正后小腫瘤的位移與體積關(guān)系的百分比達(2.58±3.60)%，遠高于大腫瘤的(0.29±0.24)%，即小腫瘤受位移的影響程度更大；小腫瘤SUVmax平均升高(18.38±15.37)%，SUVmean平均升高(6.11±6.46)%，體積升高(112.98±191.77)%，K1平均升高(56.46±70.75)%，均高于大腫瘤的變化，即呼吸運動校正對小腫瘤的影響更大，見表3。

表3 肝癌或肝內(nèi)膽管癌患者肝臟不同體積病灶的參數(shù)變化(%，)

表3 肝癌或肝內(nèi)膽管癌患者肝臟不同體積病灶的參數(shù)變化(%，)

圖3 SUV和動力學(xué)參數(shù)變化百分比與受位移影響百分比(AVR)的關(guān)系

呼吸運動校正后，不同大小腫瘤的SUVmax、SUVmean、K1變化和k3的變化百分比與受位移影響百分比(AVR)的關(guān)系中，腫瘤體積＜1 000 mm3的小腫瘤受到呼吸運動引起的位移影響比大腫瘤更大；SUVmax、SUVmean和K1的變化均與位移的影響呈正相關(guān)，即腫瘤體積越小，位移影響越大，SUVmax、SUVmean和K1升高越多；k3變化的關(guān)系，由于k3整體呈降低趨勢，則變化百分比多為負值，因此與AVR的相關(guān)性也為負值。結(jié)果同理，腫瘤體積越小，受位移的影響越大，k3降低越多。SUVmax變化和K1變化的劇烈程度高于SUVmean變化和k3變化，即呼吸運動校正對SUVmax和K1的影響最大，見圖3。

3 討論

在掃描時間較長的動態(tài)PET成像中，患者更易出現(xiàn)較大的呼吸波動或呼吸模式變化，因此本研究采用針對每一周期等時間間隔劃分時相的呼吸運動校正方法[12]。而在掃描時間短的靜態(tài)PET成像研究中，等幅度間隔劃分時相的運動校正更具優(yōu)勢，得到最大位移量和SUVmax值更高[17]。

肝臟受到呼吸運動的三維影響，而在縱向(頭腳方向)的位移幅度最大。本研究中按照病灶所在肝臟縱向位置分組，計算體心三維位移量作為評價指標(biāo)。臨床經(jīng)驗表明，呼吸運動使得小腫瘤起伏劇烈，比起大腫瘤，小腫瘤受到偽影模糊后更難與正常組織區(qū)分，因此利用腫瘤位移與體積關(guān)系的百分比來評價相對性影響。肝臟屬于腹腔，離心臟較遠，臨床上一般忽略心臟運動造成的影響，同時心臟運動頻率約為呼吸運動頻率的6倍，20 min以上的PET掃描能夠?qū)⑿呐K運動均勻進呼吸運動校正的各個時相中[18]。針對長時間掃描中可能出現(xiàn)的身體運動，佩戴Anzai呼吸門控設(shè)備會有所限制，同時根據(jù)校正后圖像手動勾畫調(diào)整病灶ROI，也一定程度上減少了身體運動的影響。

本研究中所用的肝動脈和門靜脈雙血供輸入模型，采用基于PET圖像勾畫的主動脈和門靜脈的時間活度曲線為輸入，以基于群體分析研究的參數(shù)作為固定的供血比例。雙血供輸入模型中，當(dāng)無法直接獲得門靜脈輸入時，常用多種卷積模型擬合門靜脈[13，15-16]。臨床上，每個病例乃至每個病灶的供血情況未必相同，供血比例也可以作為未知參數(shù)進入模型迭代計算[15]作為一個衡量腫瘤病灶的指標(biāo)，有待更多與病理結(jié)果交叉驗證的研究。

本研究的小腫瘤經(jīng)過呼吸運動校正后體積增長遠大于大腫瘤，表現(xiàn)為更濃聚、邊緣清晰，與臨床觀點一致；而小腫瘤多分布于肝臟中部，因此中部腫瘤的體積變化均值和方差均較大。

本研究中，呼吸運動校正后K1的變化與Yu等[12]報道的健康受試者82Rb心臟動態(tài)成像中的變化一致。k3作為一個報告過的區(qū)分腫瘤病灶和正常組織的篩選指標(biāo)，本研究證明其受到呼吸運動的顯著性影響也值得重視[19]。同時，動力學(xué)參數(shù)的變化與目前臨床所用金標(biāo)準(zhǔn)SUVmax的變化具有一致性，且按照腫瘤位置、腫瘤大小分類討論，均與臨床觀點一致。

本研究的肝臟中部腫瘤樣本量最多，因此中部腫瘤的K1和k3的P值最小，更易表現(xiàn)呼吸運動校正前后的整體性差異。頂部腫瘤僅有9個樣本，因此k3變化不顯著的可能原因是呼吸運動校正帶來的變化小于個體之間的差異，如果增加樣本數(shù)量對于整體而言，k3的變化具有顯著性。根據(jù)代謝速率常數(shù)Ki的定義，k2的量級達到k3的10倍以上，則Ki的分母變化可視作由k2決定；分子中，K1整體升高而k3整體下降，兩者作用效果可視作相互抵消；因此整體來看，Ki的變化并不顯著。

本研究的局限在于病例數(shù)量相對有限，也有待未來更多研究的驗證。

4 結(jié)論

呼吸運動對肝臟PET動態(tài)成像存在一定的影響，尤其對肝臟頂部病灶、小體積病灶影響最大，通過門控重建實現(xiàn)呼吸運動校正的效果顯著。經(jīng)過校正后，體心位移在毫米級別的腫瘤病灶SUVmax、SUVmean升高，動力學(xué)參數(shù)K1升高，k2升高，k3下降，其中K1和k3的變化具有顯著性。