孕期腸道菌群影響因素及其對子代影響的研究綜述

郭 可，鄒愛標(biāo)，王華林

人體腸道微生物的穩(wěn)態(tài)對宿主健康起著不可忽視的作用。人類機(jī)體絕大部分都是由細(xì)菌組成的，過去認(rèn)為，人體內(nèi)細(xì)菌與自身細(xì)胞的比例約為10∶1，經(jīng)過重新估算[1]，成年人的腸道細(xì)菌與自身細(xì)胞數(shù)的比值更接近1∶1，它們在人的腸道內(nèi)自行構(gòu)成一個比較穩(wěn)定的生態(tài)系統(tǒng)，與人類健康密切相關(guān)，參與維持人體發(fā)育和正常生理功能的重要作用。

子宮傳統(tǒng)上被認(rèn)為是無菌的，但是最近在多種哺乳動物系統(tǒng)中的證據(jù)表明，女性生殖道組織包括上陰道和子宮頸、子宮及其子宮內(nèi)膜蛻膜和胎盤不是無菌的。Jeon 等[2]對產(chǎn)后奶牛的血液、糞便、子宮、陰道菌群進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與陰道和血液中檢出的細(xì)菌菌群相比，子宮內(nèi)菌群更接近于糞便菌群。結(jié)合最近的幾項研究[3-10]表明，人類微生物群的發(fā)展很可能首先從子宮開始，并且對胎兒產(chǎn)生影響[11]?，F(xiàn)對影響孕期母體腸道菌群因素及其對母胎影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 孕期肥胖

近年來，隨著我國人民生活水平的提高以及對妊娠營養(yǎng)的過度重視，孕期婦女的體力活動明顯減少，再加上攝入大量高熱量、高蛋白食物，導(dǎo)致孕期體重大幅增加，而后者不僅和自身腸道菌群結(jié)構(gòu)相關(guān)，還可能影響新生兒的菌群組成和體重變化。雖然孕期肥胖的研究各不相同，但其對孕產(chǎn)婦和胎兒、新生兒的不良影響是一致的。孕前高BMI 和孕期體重增加過多均會引起妊娠并發(fā)癥（包括妊娠期糖尿病和妊娠誘發(fā)性高血壓）[12-13]，且對胎兒宮內(nèi)及新生兒后期生長發(fā)育有不良影響。

孕期體重增長過多、肥胖等，均可導(dǎo)致孕婦腸道菌群失調(diào)，如擬桿菌屬（Bacteroidetes）、雙歧桿菌屬（Bifidobacteria ）數(shù)量降低，腸道菌群多樣性下降，大腸埃希菌和葡萄球菌數(shù)量增高，代謝產(chǎn)物SCFA 水平異常，進(jìn)而通過促進(jìn)炎性因子釋放、表觀修飾和增加腸道營養(yǎng)吸收能力等，導(dǎo)致其子代腸道菌群失調(diào)[14]。母體腸道菌群失調(diào)可能導(dǎo)致子代發(fā)生肥胖，并且可增加子代成年期肥胖、糖尿病發(fā)生風(fēng)險，導(dǎo)致肥胖“逐代相傳”。Tun 等[15]研究了935 對母嬰，發(fā)現(xiàn)與正常體重母親生下的嬰兒相比，超重或肥胖母親生下的嬰兒在1 歲時超重的可能性是正常母親生下的嬰兒的3 倍。另外，大量研究表明，孕前BMI 的增大及孕期體重增加超過11kg 時，明顯增加分娩巨大兒的幾率，提示孕前BMI 和妊娠期間體重增加幅度與新生兒出生體重呈正相關(guān)，是引起新生兒出生體重增大的獨立危險因素[14-15]。

母親肥胖會增加胎兒缺陷和先天性異常的風(fēng)險[18]。2009 年的一項Meta 分析[19]顯示，與正常體重的健康女性相比，肥胖母親的孩子患神經(jīng)管缺陷（OR=1.87，95%CI1.62～2.15）、腦積水（OR=1.68，95%CI1.19-2.36）、心血管疾病（OR=1.30，95%CI1.12-1.51）、口面疾病如腭裂（OR=1.20，95%CI1.03～1.40）和肢體復(fù)位異常（OR=1.34，95%CI1.03～1.73）的風(fēng)險增加。

2 抗生素

抗生素對兒童健康的長期潛在危害日益受到關(guān)注。孕期或分娩時抗生素的使用可能增加厚壁菌的豐度而減少乳桿菌或雙歧桿菌的豐度[20]。一些研究發(fā)現(xiàn)孕婦分娩期使用特定抗生素可能影響嬰兒腸道菌群，分娩時使用預(yù)防性抗生素（IAP），可能導(dǎo)致嬰兒早期腸道菌群失調(diào)，對嬰兒健康產(chǎn)生影響[21]。有分娩期青霉素暴露史的嬰兒，其1 歲時菌群α多樣性較低，菌群中雙歧桿菌、擬桿菌、脆弱擬桿菌和大腸桿菌的增長較慢，糞球菌增長較快；有分娩期頭孢菌素暴露史的嬰兒，其雙歧桿菌和腸球菌增長顯著較慢，脆弱擬桿菌增長較快；有分娩期多抗生素聯(lián)合暴露史的嬰兒，其菌群中殊異韋榮菌顯著增加[22]。

母親在孕期使用抗生素對導(dǎo)致嬰兒肥胖的影響目前還存在爭議。新西蘭一項納入13 萬名母親和15萬名兒童的研究在兒童4～5歲進(jìn)行體格檢查以評估BMI 及肥胖情況，發(fā)現(xiàn)孕婦孕前抗生素服用與后代兒童肥胖的關(guān)聯(lián)較弱，而孕期及產(chǎn)后生命早期抗生素暴露與兒童4 歲時肥胖率存在正相關(guān)[23]。另一項回顧性隊列研究將美國53，320 對母子納入分布式臨床網(wǎng)絡(luò)研究（PCORnet）中，發(fā)現(xiàn)孕婦在孕期抗生素的服用且服用時間、服用劑量及服用的抗生素類型與5 歲兒童的BMI-z 分?jǐn)?shù)無關(guān)，母親在孕期使用抗生素可能不會增加后代兒童發(fā)生肥胖的風(fēng)險[24]。造成這種不同結(jié)果可能由于肥胖與遺傳和環(huán)境因素有比較大的關(guān)聯(lián)，抗生素暴露和兒童肥胖的關(guān)聯(lián)可能存在諸多病因通路和混雜因素，因此，有待進(jìn)一步的研究。

此外，嬰幼兒使用抗生素會增加患免疫性疾病與代謝性疾病的風(fēng)險。大劑量抗生素能引起腦神經(jīng)化學(xué)和行為改變。Leclercq 等[25]研究發(fā)現(xiàn)青霉素能持久影響孕鼠后代腸道菌群組成、增加腦細(xì)胞因子表達(dá)、改變血腦屏障完整性和行為；抗生素干預(yù)的小鼠表現(xiàn)焦慮并攻擊社會。一項基于人群的研究，納入近百萬芬蘭新生兒，調(diào)查胎兒期到2 歲前是否接觸或使用抗生素，并隨訪兒童的精神狀況，發(fā)現(xiàn)早期抗生素使用可增加兒童后期睡眠障礙、多動癥、行為障礙、情緒和焦慮障礙、其他的行為和情感障礙等風(fēng)險，兒童精神藥物治療的風(fēng)險也增加[26]。與之相對應(yīng)的，補(bǔ)充菊粉類益生元則可以有效提高腸道菌群中雙歧桿菌豐度，緩解抗生素對腸道菌群的干擾[27]。

3 孕期壓力

孕期媽媽經(jīng)歷著心理和身體的雙重壓力。孕期可能感到精神壓抑、敏感、脆弱，對很多事都提不起興趣，長期下去，甚至?xí)霈F(xiàn)孕期抑郁的情況。在壓力下，懷孕母親的陰道細(xì)菌群落結(jié)構(gòu)及組成展現(xiàn)出了持久性的失調(diào)，糞便菌群群落也因壓力而遭到破壞，這種壓力可能通過改變母體腸道和陰道內(nèi)的細(xì)菌群落來影響后代的發(fā)育[28]。

Zijlmans 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，壓力水平較高的母親，子代腸道微生物組成更偏向致病性的細(xì)菌如埃希氏菌屬，沙雷氏菌屬，而乳桿菌屬和雙歧桿菌屬較少。致病菌數(shù)量更多也預(yù)示孩子炎癥的水平更高，可能會影響子代的生產(chǎn)并發(fā)癥發(fā)生率、中樞神經(jīng)發(fā)育以及早產(chǎn)等方面[30]。初步的研究已顯示壓力可能改變母親的腸道微生物組成，這些微生物群落可能在出生時轉(zhuǎn)移給她的后代，并通過“腦-腸軸”影響出生后嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[31-32]。

同時，孕期壓力也可能增加子代罹患神經(jīng)發(fā)育性疾病如青春期分裂癥、自閉癥等的風(fēng)險。Slykerman 等[33]的一項關(guān)于妊娠期壓力與11 歲兒童抑郁情緒的關(guān)聯(lián)性研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期間母親壓力增加，會導(dǎo)致11 歲兒童中重度抑郁情緒的發(fā)生。

4 分娩方式

分娩方式是影響腸道菌群變化的主要因素之一，目前已有大量研究表明不同的分娩方式會影響母嬰菌群的傳遞，使嬰兒腸道、口腔、皮膚等身體各部位微生物菌群存在差異。分娩方式對嬰兒腸道菌群影響的研究非常多。對眾多研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在3 個月之內(nèi)，分娩方式對嬰兒腸道菌群的影響較為明顯（當(dāng)然，也只是在閾的水平），而出生6～12 個月后，分娩方式對腸道菌群多樣性及定殖水平影響較?。黄矢巩a(chǎn)在出生后3 個月之內(nèi)與放線菌門及擬桿菌門豐度及多樣性的降低相關(guān)，而與厚壁菌門豐度的增加相關(guān)[34]。Penders 等[35]對來自荷蘭考拉出生隊列研究的1032 名1 個月大嬰兒的糞便樣本進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：通過剖腹產(chǎn)出生的嬰兒體內(nèi)雙歧桿菌和擬桿菌數(shù)量較少，而與陰道出生的嬰兒相比，他們更容易被艱難梭菌定植。

有研究用Meta 分析的方法發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)與成年期BMI 指數(shù)的增加，如超重和肥胖有很強(qiáng)的相關(guān)性[28]。Yuan 等[37]跟蹤隨訪了15，271 名孕婦及對應(yīng)的22，068 名后代，發(fā)現(xiàn)剖腹產(chǎn)后代的肥胖風(fēng)險顯著高于順產(chǎn)后代，剖腹產(chǎn)出生的人比其經(jīng)陰道分娩出生的兄弟姐妹肥胖的幾率高64%。另有研究顯示，剖腹產(chǎn)（CS）與順產(chǎn)相比，CS 可增加產(chǎn)婦死亡、嚴(yán)重急性?。ㄈ绯鲅⒆訉m切除等）和后續(xù)妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險。多次CS 與更高的產(chǎn)婦發(fā)病率和死亡風(fēng)險相關(guān)；與順產(chǎn)嬰兒相比，剖腹產(chǎn)的嬰兒有不同的激素、生理、微生物和藥物暴露，發(fā)生免疫發(fā)育改變、過敏、特應(yīng)性、哮喘和腸道菌群多樣性降低等的風(fēng)險更高[38]。

5 喂養(yǎng)方式

母乳喂養(yǎng)是嬰兒出生后母體菌群向嬰兒體內(nèi)轉(zhuǎn)移的一種重要方式。母乳喂養(yǎng)使母體微生物包括金黃色葡萄球菌、鏈球菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌等不斷向嬰兒腸道轉(zhuǎn)移并加速腸道菌群的增殖和成熟[39-42]。母乳中含有有益于腸道微生物群的因素，如母乳低聚糖（HMO），通過刺激雙歧桿菌和乳酸桿菌的生長來發(fā)揮益生元的作用，從而選擇性地改變腸道的微生物組成[43]。而人工喂養(yǎng)可增加嬰兒腸道有害細(xì)菌的種類和數(shù)量，主要包括大腸桿菌、艱難梭菌以及脆弱擬桿菌等，同時降低了雙歧桿菌的數(shù)量[44]。

對香港出生的3261 名嬰兒的一項研究，隨訪其從出生到17.5 歲時的健康狀況，發(fā)現(xiàn)與配方奶粉組相比，純母乳喂養(yǎng)組兒童17.5 歲時總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平更低；提示母乳喂養(yǎng)或可降低孩子未來血脂水平[45]。另外，Liang 等[46]研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒腸道病毒組的定植可分為2 個階段：早期以先鋒細(xì)菌誘導(dǎo)的溫和噬菌體為主，之后逐漸出現(xiàn)可感染人體細(xì)胞的病毒，而這些病毒在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中明顯較少。提示母乳喂養(yǎng)影響新生兒腸道噬菌體的活性，進(jìn)而影響雙歧桿菌和乳酸菌等益生菌的增殖，并抑制感染人體的病毒定殖。

母乳喂養(yǎng)是嬰兒獲得以雙歧桿菌為主導(dǎo)的腸道菌群、增強(qiáng)免疫功能和抗感染能力的最佳途徑。母乳中含有100 多種不同結(jié)構(gòu)的低聚糖（HMO），這些低聚糖不能被嬰兒直接吸收，但可以被腸道中的微生物利用，有維護(hù)腸道生態(tài)平衡、抗御腸道感染、增強(qiáng)人體免疫力、預(yù)防癌癥發(fā)生、防止慢性復(fù)發(fā)性結(jié)腸炎和促進(jìn)新生兒大腦發(fā)育等功能[47]。

6 飲食營養(yǎng)

個體間飲食習(xí)慣的差異直接影響了孕婦及新生兒腸道微生物的組成。動物研究發(fā)現(xiàn)：與正常飲食組相比，喂養(yǎng)高脂肪西方飲食的懷孕小鼠腸道微生物群發(fā)生了顯著變化，其后代的細(xì)菌總數(shù)顯著降低，厚壁菌門和擬桿菌門的比例更高，免疫發(fā)育也發(fā)生了變化[48]。在懷孕期間和之后喂食高脂肪或?qū)φ帐澄锏暮镒又校阁w高脂肪食物改變了母體及其后代的腸道菌群[49]。在一項對81 對母嬰的縱向研究給予母體高脂飲食，發(fā)現(xiàn)其后代胎糞中的擬桿菌屬顯著減少而且這種變化持續(xù)到4～6 周[50]。而擬桿菌屬的缺乏可能對新生兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育產(chǎn)生重要影響。

近期的一項小鼠研究發(fā)現(xiàn)，孕期母鼠腸道菌群通過產(chǎn)生短鏈脂肪酸，塑造胚胎的代謝系統(tǒng)發(fā)育，從而對后代長期代謝健康帶來深遠(yuǎn)影響。孕期吃高纖維食物、給無菌和LFi 孕鼠補(bǔ)充丙酸，有助于后代代謝發(fā)育、抵抗代謝綜合征[51]。肖新華等[52]將懷孕小鼠隨機(jī)分為三組:對照組、高脂肪飲食組和用菊粉處理的高脂肪飲食組，發(fā)現(xiàn)孕鼠攝入菊粉益生元可以減輕體重和改善子代糖代謝，包括改善葡萄糖不耐受和胰島素抵抗；重要的是，母體菊粉補(bǔ)充增加了雙歧桿菌屬和幾種產(chǎn)丁酸的細(xì)菌。因此，母體菊粉補(bǔ)充劑有望預(yù)防后代的代謝紊亂。

7 結(jié)語

孕期肥胖、心理健康、分娩方式、喂養(yǎng)方式、抗生素使用、飲食營養(yǎng)等都會影響嬰兒腸道菌群的建立，從而影響其生長發(fā)育中罹患免疫或代謝疾病的風(fēng)險。如何通過對孕期母親腸道微生態(tài)的檢測和調(diào)控，幫助孕婦建立健康的飲食習(xí)慣和運動習(xí)慣，達(dá)到控制體重、減少孕期壓力、調(diào)節(jié)母嬰的腸道菌群并最終減少嬰兒罹患疾病的目的，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實現(xiàn)“未病先防”和個性化醫(yī)療的新方向和途徑。