慢性淚囊炎的病理學(xué)研究進(jìn)展

白亞亞，賀 經(jīng)，杜青衛(wèi)

0引言

慢性淚囊炎是最常見的淚囊病，是鼻淚管狹窄或阻塞繼發(fā)的微生物感染，絕大多數(shù)由革蘭氏陰性菌引起[1]。慢性淚囊炎可誘發(fā)角膜炎、眼眶蜂窩織炎等嚴(yán)重的并發(fā)癥，是白內(nèi)障、青光眼等內(nèi)眼手術(shù)的禁忌證[2]。目前國(guó)內(nèi)外首選的治療方法是鼻腔淚囊吻合術(shù)(dacryocystorhinostomy, DCR)，其中最新的創(chuàng)傷較小的是應(yīng)用內(nèi)窺鏡技術(shù)[3]，但仍然有一定的失敗率和復(fù)發(fā)率。本文深入研究慢性淚囊炎不同部位組織病理學(xué)改變，探討慢性淚囊炎患者臨床特征、治療方法及預(yù)后的影響，對(duì)提高我國(guó)慢性淚囊炎患者的治愈率有著重要的意義。

1淚囊和鼻淚管改變

1.1炎癥性改變Koturovi等[4]通過大量的文獻(xiàn)檢索對(duì)原發(fā)性慢性淚囊炎患者鼻腔淚囊吻合術(shù)中的3865例淚囊壁活檢標(biāo)本進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)淚囊最常見的組織病理學(xué)表現(xiàn)是伴有或不伴有纖維化的慢性非特異性炎癥(94.15%)；Yang等[5]研究表明淚囊最常見的病理改變是淚囊上皮壞死、炎癥和纖維化。淚囊上皮細(xì)胞的缺失、固有層結(jié)締組織的纖維化以及特殊血管的收縮和破壞等病理改變加劇淚液流出機(jī)制的功能障礙并誘發(fā)淚囊炎的惡性循環(huán)[6]。慢性炎癥評(píng)分(chronic inflammation score，CIS)[6]是根據(jù)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化和毛細(xì)血管增生的嚴(yán)重程度(輕度=1分，中度=2分，重度=3分)進(jìn)行評(píng)分?？偡衷?～9分之間，分為輕度慢性炎癥(CIS≤3分)、中度慢性炎癥(3分6分)。目的為了確定淚囊的炎癥程度。(1)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度[基于每高倍鏡視野(HPF)炎癥細(xì)胞數(shù)量]：輕度<50個(gè)；中度：50～200個(gè)；重度>200個(gè)；(2)纖維化程度[基于每HPF纖維組織數(shù)量]：輕度<25%；中度：25%～50%；重度>50%；(3)毛細(xì)血管增生程度[基于每HPF毛細(xì)血管數(shù)量]：輕度<5根；中度：5～10根；重度>10根。通過對(duì)所有慢性淚囊炎患者進(jìn)行慢性炎癥評(píng)分，發(fā)現(xiàn)52%～82%的慢性淚囊炎患者的慢性炎癥評(píng)分為中度，12%～20%的患者為重度，6%～28%的患者為輕度[6-7]。Chakrabarti等[6]認(rèn)為CIS是影響慢性淚囊炎病程的重要參數(shù)之一，建議將CIS納入鼻腔淚囊吻合術(shù)后的組織形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)。這一評(píng)分將有助于臨床醫(yī)生監(jiān)測(cè)抗炎藥物使用的劑量和時(shí)間，從而改變疾病的進(jìn)程。一些研究者根據(jù)組織病理學(xué)檢查將慢性淚囊炎患者的淚囊標(biāo)本分為輕度、中度或重度炎癥，并有不同程度的纖維化[4]。還有一些研究者根據(jù)慢性淚囊炎的臨床病程、鼻淚管黏膜的內(nèi)鏡和病理改變將慢性淚囊炎進(jìn)行分期，分為急性炎癥期、慢性炎癥期和纖維化期三個(gè)階段[8]。慢性淚囊炎的分期對(duì)治療有很大的幫助。例如，慢性淚囊炎患者在纖維化期時(shí)行鼻淚管探查和插管很可能失敗，因?yàn)樵诎喂芎笸ǔ?huì)發(fā)生功能性溢淚或再阻塞。因此，對(duì)于這些患者應(yīng)該使用另一種治療方法，如行鼻腔淚囊吻合術(shù)。另一方面，在早期階段，抗炎藥物可能對(duì)淚囊黏膜的炎癥恢復(fù)有用。臨床淚囊標(biāo)本中存在不同程度的炎癥和纖維化[4]，相應(yīng)的淚道內(nèi)窺鏡檢查下黏膜變化也不同[9-10]，這是引起鼻淚管阻塞的重要原因之一。Liu等[8]通過對(duì)兔慢性淚囊炎模型研究發(fā)現(xiàn)，慢性淚囊炎第1、2wk(早期)，淚道內(nèi)窺鏡檢查下鼻淚管黏膜充血伴有出血斑點(diǎn)，對(duì)應(yīng)的病理特征為上皮細(xì)胞腫脹和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。第4、8wk(中期)，淚道內(nèi)窺鏡檢查下鼻淚管黏膜出現(xiàn)紅白相間，對(duì)應(yīng)的病理特征為上皮增生伴乳頭狀增生。第16wk(晚期)，淚道內(nèi)窺鏡下鼻淚管黏膜蒼白粗糙，表面覆蓋白色膜樣層，對(duì)應(yīng)的病理特征為上皮壞死，鱗狀化生和上皮下纖維化。通過淚道內(nèi)窺鏡檢查可以預(yù)測(cè)慢性淚囊炎患者的病理分期，為進(jìn)一步指導(dǎo)慢性淚囊炎患者個(gè)體化治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1.3淚囊和鼻淚管周圍結(jié)構(gòu)改變淚囊和鼻淚管管腔周圍存在血管叢，被稱為淚道海綿體。淚道海綿體可以通過調(diào)節(jié)淚道的開放和關(guān)閉進(jìn)而調(diào)節(jié)淚液流出[19]。隨著病情進(jìn)展，淚道海綿體逐漸消失，因此淚道海綿體結(jié)構(gòu)紊亂和功能障礙可能是阻塞性淚道疾病的重要病理機(jī)制之一[8，20]。

1.4表面活性蛋白的表達(dá)和意義表面活性蛋白(surfactant proteins,SP)是由肺泡Ⅱ型細(xì)胞產(chǎn)生的磷脂和蛋白質(zhì)的復(fù)雜混合物，已知的表面活性蛋白有六種，其中SP-B、SP-C和SP-G可以降低表面張力，而SP-A、SP-D和SP-H與免疫功能和黏膜防御機(jī)制有關(guān)。淚膜、淚囊和鼻淚管上皮中均有SP-A、SP-B、SP-C和SP-D的表達(dá)。除SP-G外，所有的表面活性蛋白都可從淚小管的組織中分離出來[21]。表面活性蛋白可能在慢性淚囊炎的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[22-23]。

2淚骨和上頜骨改變

慢性淚囊炎的慢性炎癥可使淚囊周圍骨組織增厚，Bulgurcu等[24]將70例行內(nèi)窺鏡下鼻腔淚囊吻合術(shù)(endoscopic dacryocystorhinostomy，EDCR)的慢性淚囊炎患者分為淚囊有膿和無膿兩組進(jìn)行比較淚囊周圍骨厚度差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組上頜骨厚度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但淚囊有膿性分泌物患者的淚骨厚度增加的程度更大，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用鼻竇CT在3個(gè)平面(上、中、下)進(jìn)行淚骨厚度測(cè)量，兩組上、中、下三個(gè)平面淚骨厚度的臨界值分別為0.710、0.685和0.675mm，淚骨厚度臨界值可能對(duì)淚囊中是否存在膿性分泌物有深入的了解。在淚囊窩的構(gòu)成中，上頜骨所占比例大于淚骨，男性上頜骨厚度大于女性，上頜骨厚度向淚囊窩上部逐漸增加，并隨年齡的增加而增加[25-26]。鼻腔淚囊吻合術(shù)后，軟組織收縮會(huì)減小最終的開口大小，因此，需要?jiǎng)?chuàng)造一個(gè)足夠大的截骨面以完全暴露淚囊[27-28]。足夠大且位置正確的截骨面對(duì)于DCR的成功是很重要的[29]。對(duì)慢性淚囊炎患者行DCR術(shù)前用CT測(cè)定淚骨厚度，有助于臨床醫(yī)生了解術(shù)中淚囊的情況為成功截骨做準(zhǔn)備。

3鼻骨和鼻黏膜改變

3.1鼻骨改變Chakrabarti等[6]研究發(fā)現(xiàn)慢性淚囊炎患者鼻骨在任何情況下都沒有異常。

3.2鼻黏膜改變根據(jù)CIS 92%的鼻黏膜為輕度慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，8%為中度浸潤(rùn)。Atkova等[29]的研究數(shù)據(jù)表明，DCR術(shù)后效果與鼻黏膜炎癥的存在和程度有直接的相關(guān)性。纖維化是導(dǎo)致鼻腔淚囊吻合術(shù)不良結(jié)局的最重要的病理因素，目前已知許多生化因素通過促進(jìn)過度瘢痕對(duì)傷口愈合產(chǎn)生影響。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的亞型(transforming growth factor β，TGF-β1)被認(rèn)為是“主要的”促纖維化因子，但傷口愈合也受到其他細(xì)胞因子的影響，如刺激纖維化的結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor，CTGF)和拮抗纖維化的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF-2)。At’kova等[30]研究發(fā)現(xiàn)鼻黏膜CTGF的濃度與DCR療效呈負(fù)相關(guān)，這支持了DCR術(shù)后效果與鼻黏膜炎癥存在有關(guān)。而Park等[31]研究數(shù)據(jù)表明，鼻黏膜和淚囊炎癥與手術(shù)效果無關(guān)，但與淚囊纖維化和鱗狀化生有關(guān)。鼻黏膜和淚囊的纖維化和鱗狀化生降低了EDCR的成功率。熱休克蛋白47(heat shock protein 47,HSP47)的表達(dá)與鼻黏膜和淚囊纖維化高度相關(guān)，可能直接或間接影響EDCR的預(yù)后。有慢性鼻-鼻竇炎病史的慢性淚囊炎患者出現(xiàn)膿性分泌物的可能性更大，慢性鼻-鼻竇炎指的是慢性、過敏性、非傳染性且持續(xù)時(shí)間超過12wk的患者[32]，甚至可使DCR失敗[33]。因此目前在臨床中鼻竇CT已廣泛應(yīng)用于慢性淚囊炎患者的術(shù)前評(píng)估[32，34]。但尚未發(fā)現(xiàn)有專家建議在術(shù)前或術(shù)后用鼻內(nèi)窺鏡來評(píng)估鼻黏膜情況。

4瞼板腺改變

瞼板腺功能障礙有兩種不同的模式，一種是主要由腺泡密度降低引起的瞼板腺原發(fā)性萎縮，另一種是由于腺泡梗阻引起腺泡增大從而造成瞼板腺功能障礙[35]。Hong等[36]應(yīng)用活體共聚焦顯微鏡(invivoconfocal microscopy study，IVCM)觀察慢性淚囊炎患者患眼和對(duì)側(cè)健眼，并與正常人眼進(jìn)行比較，所有受試者都完成了眼表疾病指數(shù)問卷，并接受了裂隙燈顯微鏡檢查、淚膜破裂時(shí)間(tear break-up time，TBUT)測(cè)量、角膜熒光素染色、Schirmer試驗(yàn)Ⅰ和瞼板腺活體共聚焦顯微鏡檢查。分析IVCM觀察指標(biāo)[37]，包括瞼板腺腺泡單元密度、腺周炎癥細(xì)胞密度、腺泡最大徑、腺泡最小徑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患眼瞼板腺表達(dá)評(píng)分、BUT、角膜熒光染色評(píng)分和腺泡單元密度比對(duì)側(cè)健眼和正常人眼均明顯低。相反，患眼腺周炎癥細(xì)胞密度和腺泡最小徑明顯高于對(duì)側(cè)健眼和正常人眼，而患眼與對(duì)側(cè)健眼的瞼板腺腺泡最大徑相比無顯著差異。此外，對(duì)側(cè)健眼與正常人眼的瞼板腺IVCM觀察指標(biāo)明顯不同，包括瞼板腺腺泡單元密度、腺周炎癥細(xì)胞密度、腺泡最大徑、腺泡最小徑。因此應(yīng)密切觀察慢性淚囊炎患者的瞼板腺功能。

5總結(jié)和展望

目前慢性淚囊炎的病理分級(jí)和臨床分期均已明確，根據(jù)慢性炎癥評(píng)分進(jìn)行分級(jí)，臨床病程、鼻淚管黏膜的內(nèi)鏡和病理改變進(jìn)行分期，同時(shí)可以通過鼻黏膜淚道內(nèi)窺鏡檢查來預(yù)測(cè)病理改變，對(duì)指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后有著非常重要的意義。近年來，越來越多的專家認(rèn)為慢性淚囊炎患者應(yīng)常規(guī)行病理組織學(xué)檢查。纖維化是導(dǎo)致淚囊鼻腔吻合術(shù)不良結(jié)局最重要的病理?xiàng)l件，這已達(dá)成共識(shí)。但炎癥對(duì)手術(shù)效果的影響說法不一，有專家認(rèn)為炎癥程度越高術(shù)后效果越差，也有專家認(rèn)為炎癥不影響手術(shù)效果，但會(huì)造成組織纖維化。目前已發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子如TGF-β1、CTGF和HSP47對(duì)慢性淚囊炎的發(fā)病機(jī)制起著重要的作用，更多對(duì)其發(fā)病機(jī)制有影響的細(xì)胞因子有待研究，如SP。慢性淚囊炎可以造成周圍骨組織增厚和瞼板腺功能障礙，但目前對(duì)評(píng)估淚骨厚度、瞼板腺功能障礙與淚囊組織病理學(xué)改變以及病程之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。