1例先天性膈疝患兒圍手術期的藥學監(jiān)護*

劉茂昌，徐華，周佳，謝偉

(1.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢兒童醫(yī)院藥學部，武漢 430016；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院藥學部，上海 200092；3.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院小兒重癥醫(yī)學科，上海 200092)

先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia，CDH)是由于胚胎發(fā)育異常導致膈肌缺損并伴有肺發(fā)育不良及新生兒持續(xù)肺動脈高壓(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)等病理、生理改變的先天性疾病。盡管CDH治療技術在逐步發(fā)展，其病死率仍高達約35%[1]。CDH生后治療主要是通過外科手術使疝入胸腔的腹內(nèi)臟器復位并修補膈肌缺損，但由于圍手術期常出現(xiàn)的嚴重并發(fā)癥(如PPHN、心力衰竭、休克、嚴重酸堿失衡等)而影響預后。維持CDH患兒呼吸循環(huán)功能穩(wěn)定是提高治療成功率的關鍵[2]，也是臨床藥師參與用藥監(jiān)護的首要關注點。筆者在本文圍繞1例重癥CDH患兒從入科到術后成功撤離呼吸機的治療經(jīng)過，從優(yōu)化鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗感染方案制定以及血管活性藥物選擇等方面探討該病種的藥學監(jiān)護思路及專業(yè)要點，以期為兒科臨床藥師建立良好的臨床藥物治療思維提供參考，為協(xié)助提高CDH患兒存活率發(fā)揮積極作用。

1 病例介紹

患兒，女，胎齡40周，體質(zhì)量2700 g，試管嬰兒，主訴：胎檢發(fā)現(xiàn)膈疝畸形22周?；純涸?8周時于外院B超提示胎兒膈疝，孕26周我院復查超聲示左側(cè)膈疝(肺頭比0.88)，2017年11月17日孕40周行剖宮產(chǎn)娩出，出生時Apgar評分9-9-10分，斷臍前予氣管插管，經(jīng)初步復蘇后球囊加壓給氧下轉(zhuǎn)入小兒外科重癥監(jiān)護病房(PSICU)繼續(xù)診治。

2 治療經(jīng)過

2017年11月17日入科后予呼吸機輔助通氣(高頻振蕩模式)、禁食、胃腸減壓及留置導尿管。初始治療包括：咪達唑侖3 mg·kg-1·min-1聯(lián)合右美托咪定0.2 μg·kg-1·h-1，多巴酚丁胺3 mg·kg-1·min-1，維生素K1，5%碳酸氫鈉。2017年11月19日患兒血壓仍低，加用多巴胺5 mg·kg-1·min-1；同時啟用靜脈營養(yǎng)支持。2017年11月20日行左側(cè)膈疝修補術，術中留置胸引管，鎮(zhèn)靜可，人機合拍。術后當天發(fā)熱，體溫最高38.5 ℃，WBC、N%、CRP及PCT均升高明顯，啟用頭孢吡肟30 mg·kg-1，q12h抗感染治療。查肝腎功能提示低蛋白血癥并肌酐升高(94.0 μmol·L-1)，予人血白蛋白對癥支持并繼續(xù)監(jiān)測24 h平均尿量。2017年11月21日患兒血壓維持尚可，24 h平均尿量3.5 mL·kg-1·h-1，仍有發(fā)熱，復查CRP較前有所下降，WBC、N%仍高，予加用替考拉寧抗感染。同時鎮(zhèn)靜藥、血管活性藥劑量根據(jù)臨床評估進行調(diào)整。2017年11月23日患兒出現(xiàn)人機對抗，有低熱，心率161次·min-1，血壓波動在(42～50)/(30～37) mmHg，血氧飽和度(SpO2)80%～93%，胸部X線片回報雙肺紋理增強。咪達唑侖與右美托咪定劑量已分別上調(diào)至7 mg·kg-1·min-1及0.5 μg·kg-1·h-1，鎮(zhèn)靜效果仍不理想，且循環(huán)不穩(wěn)定，臨床藥師建議停右美托咪定，應用咪達唑侖聯(lián)合芬太尼鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，醫(yī)生予采納。當前在多巴酚丁胺5 mg·kg-1·min-1聯(lián)合多巴胺10 mg·kg-1·min-1治療下仍有心力衰竭表現(xiàn)，啟用去甲腎上腺素，初始劑量0.1 μg·kg-1·min-1?；純貉囵B(yǎng)回報示鶉雞腸球菌(萬古霉素、替考拉寧耐藥，利奈唑胺敏感)，停替考拉寧改用利奈唑胺抗感染。2017年11月24日人機合拍，復查肌酐值89.2 μmol·L-1，24 h平均尿量為4.47 mL·kg-1·h-1，WBC、N%及CRP指標仍高，PCT 1.44 ng·mL-1，頭孢吡肟劑量調(diào)整為50 mg·kg-1，q8 h。2017年11月26日患兒體溫正常，呼吸尚平穩(wěn)，肺部可及少許濕啰音，血壓穩(wěn)定于(50～60)/(35～40) mmHg，SpO2穩(wěn)定于約90%，肌酐76.2 μmol·L-1，24 h平均尿量5.2 mL·kg-1·h-1。停用多巴酚丁胺，繼予去甲腎上腺素強心升壓，多巴胺改善微循環(huán)；營養(yǎng)方面啟用5%葡萄糖注射液鼻飼。2017年11月29日患兒低熱，呼吸稍促，兩肺聞及少許濕啰音，胸引流通暢，心率116次·min-1，血壓及SpO2維持可。痰培養(yǎng)回報鮑曼不動桿菌(美羅培南耐藥，頭孢哌酮舒巴坦中介，米諾環(huán)素敏感)，復查胸部X線片。根據(jù)患兒喂養(yǎng)耐受情況開始逐漸加奶；停用去甲腎上腺素，進一步下調(diào)呼吸機參數(shù)。2017年11月30日患兒鎮(zhèn)靜可，仍有發(fā)熱(體溫最高38.3 ℃)，呼吸稍促，兩肺聞及少許濕啰音，心率124次·min-1，血壓74/43 mmHg，SpO292%。胸部X線片示左下肺片狀模糊影，痰培養(yǎng)再次回報鮑曼不動桿菌(藥敏同前)。臨床藥師建議停頭孢吡肟，改為頭孢哌酮舒巴坦80 mg·kg-1，q8h聯(lián)合美羅培南20 mg·kg-1，q8h。咪達唑侖、芬太尼劑量下調(diào)，為撤機作準備。2017年12月5日患兒無發(fā)熱，呼吸平穩(wěn)，兩肺未及明顯濕啰音，撤機，改頭罩吸氧5 L·min-1，血培養(yǎng)復查陰性，WBC、N%及CRP正常。2017年12月7日停用利奈唑胺，查腎功能示肌酐值47.6 μmol·L-1正常。后續(xù)治療包括：繼續(xù)控制肺部感染(1周后復查胸部X線片并停藥)、對癥支持(人血白蛋白等)及營養(yǎng)支持。出科診斷：先天性膈疝(左側(cè))、新生兒肺炎、血流感染。患兒住院期間主要實驗室檢查結果見表1，治療過程中使用的主要藥物見表2。

3 討論

3.1鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛方案優(yōu)化 患兒入科后予高頻振蕩通氣，初始選用咪達唑侖聯(lián)合右美托咪定鎮(zhèn)靜，并采用Comfort-B鎮(zhèn)靜評分[3]指導劑量調(diào)整。從品種角度分析：咪達唑侖是兒科常用的苯二氮類鎮(zhèn)靜藥物，其對循環(huán)系統(tǒng)影響較小，主要不良反應為劑量依賴性呼吸抑制，患兒呼吸方面有機械通氣支持，啟用咪達唑侖較安全。右美托咪定屬于高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有中樞性抗交感和抗焦慮作用，對呼吸無明顯抑制[4]，且兼具一定的鎮(zhèn)痛作用，與咪達唑侖聯(lián)用具有良好的協(xié)同效應。

表1 主要實驗室檢查結果

表2 主要治療藥物

患兒術后第3天出現(xiàn)人機對抗，鎮(zhèn)靜效果不理想，需考慮手術傷口疼痛原因可能。理論上繼續(xù)上調(diào)右美托咪定劑量或許可以改善鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果，但大劑量下該藥引起心動過緩及低血壓風險也顯著增加，這對于膈疝患兒十分危險甚至致命，故臨床藥師與醫(yī)師討論后決定應用阿片類鎮(zhèn)痛藥物而非繼續(xù)提高鎮(zhèn)靜藥物劑量。嗎啡、芬太尼和舒芬太尼是常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥，如何選擇亦需考慮其對患兒循環(huán)功能的影響。其中嗎啡可導致組胺大量釋放，進而引起血管舒張及血壓下降，相比而言，芬太尼和舒芬太尼對循環(huán)影響小，且芬太尼尤其適用于循環(huán)功能不穩(wěn)定并持續(xù)肺動脈高壓的患兒[5]。基于以上，臨床啟用芬太尼。由于新生兒肝、腎功能發(fā)育尚不完善，芬太尼在負荷劑量2 μg·kg-1后，初始維持劑量選擇1 μg·kg-1·h-1并動態(tài)調(diào)整。后續(xù)在呼吸機參數(shù)逐步下調(diào)階段，為刺激患兒自主呼吸恢復，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物配合著逐漸減量。至2017年12月5日患兒成功撤機，由于咪達唑侖使用時間長，累計劑量較大，存在呼吸抑制風險，因此在撤機后1周內(nèi)需密切監(jiān)測患兒呼吸及氧合情況。

3.2抗感染治療方案分析 患兒術后出現(xiàn)發(fā)熱并感染指標升高，首先考慮切口感染或腹腔感染可能，同時由于存在各種侵入性導管，血流感染亦不能排除，行血培養(yǎng)送檢。當天查胸部X線片回報雙肺紋理增強，結合患兒呼吸及SpO2尚平穩(wěn)，肺部不是目前主要感染部位。關于可能的病原菌，患兒入住PSICU，院內(nèi)獲得性G-桿菌首先考慮，另外鏈球菌、葡萄球菌在新生兒感染中也較為常見。因此，初始經(jīng)驗性治療選擇了廣譜頭孢吡肟抗感染。次日患兒體溫仍有波動，血常規(guī)指標仍高，臨床加用替考拉寧以覆蓋腸球菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等。隨后血培養(yǎng)回報示鶉雞腸球菌(萬古霉素、替考拉寧均耐藥)，且患兒存在多項耐萬古霉素腸球菌感染的危險因素[6]，故調(diào)整為利奈唑胺抗感染。后續(xù)患兒復查胸部X線片示團片狀影，并再次出現(xiàn)發(fā)熱及呼吸急促，期間兩次痰培養(yǎng)均回報鮑曼不動桿菌生長。對于呼吸道分離的鮑曼不動桿菌的處置，在用藥方案選擇之前，其重點和難點在于區(qū)分定植菌與感染菌[7]。經(jīng)醫(yī)師與臨床藥師討論后，選擇啟用大劑量頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合美羅培南治療策略，之所以考慮感染菌可能性大，理由有：①影像學上患兒出現(xiàn)新的肺部陰影，同時有呼吸急促等臨床表現(xiàn)；②機械通氣時間長且合并肺發(fā)育不良等基礎疾??；③患兒病情出現(xiàn)反復在時間上與鮑曼不動桿菌分離相符合；④2次合格痰標本回報相同病原菌。隨后患兒臨床癥狀及感染指標均逐漸改善，在利奈唑胺及大劑量頭孢哌酮舒巴坦使用期間，也對患兒血小板計數(shù)及凝血功能進行了密切監(jiān)測。值得一提的是，患兒手術前后肌酐值的波動已滿足急性腎損傷(Ⅰ期)診斷標準[8- 9]，關于是否需要將頭孢吡肟、美羅培南等經(jīng)腎排泄藥物進行積極減量，經(jīng)討論認為：除了肌酐值，尿量也是兒科評價腎功能的關鍵指標，期間監(jiān)測患兒尿量情況滿意；其次膈疝患兒因循環(huán)不穩(wěn)定而腎灌注不足時，亦可導致肌酐值波動，其動態(tài)變化趨勢更具臨床參考價值；此外感染是當時主要矛盾，抗菌藥物劑量不足時會增加耐藥菌治療失敗風險。故臨床團隊決定抗感染方案暫不調(diào)整，繼續(xù)監(jiān)測肌酐值及尿量并動態(tài)評估。最終患兒感染得到有效控制，呼吸循環(huán)穩(wěn)定后復查肌酐值恢復正常。

3.3血管活性藥物的選擇 改善循環(huán)功能、穩(wěn)定血流動力學是膈疝患兒治療的關鍵，其中涉及血管活性藥物的選擇和劑量調(diào)整?；純喝朐河瓒喟头佣“窂娦模员ＷC足夠的心輸出量，但其主要在于增加心排血量，對血壓影響不明顯，故后續(xù)加用多巴胺維持血壓。后者兼具強心和升壓效應，存在劑量受體效應，當劑量小于5 mg·kg-1·min-1時，其對外周血管阻力影響小，綜合效應為輕度增加心輸出量，升壓效果有限。因此藥師建議多巴胺初始劑量選擇5 mg·kg-1·min-1，并依據(jù)其單劑藥效維持時間，可每隔10 min根據(jù)血壓變化情況進行劑量滴定，每次滴定幅度1～4 mg·kg-1·min-1，使多巴胺盡量維持在中等劑量范圍5～10 mg·kg-1·min-1?；純浩陂g在多巴酚丁胺5 mg·kg-1·min-1聯(lián)合多巴胺10 mg·kg-1·min-1下血壓仍低并伴有心力衰竭表現(xiàn)。關于血管活性藥物后續(xù)策略，臨床藥師在早查房中建議加用去甲腎上腺素，分析如下：①多巴酚丁胺、多巴胺在大劑量時尤其需關注對心率的影響，若繼續(xù)上調(diào)二者用量，心動過速風險也將大大增加。②去甲腎上腺素因血管收縮效應強而具有良好的升壓作用，且對心率影響相對較小[10]。③對于CDH患兒，去甲腎上腺素可提高體循環(huán)壓力，使動脈導管水平上肺循環(huán)向體循環(huán)右向左分流減少，有利于改善缺氧；同時肺血管阻力進一步下降，回心血量增加，從而改善重要臟器灌注。需要強調(diào)一點，當血管活性藥物療效不佳時，臨床首先會考慮是否由于劑量不足所致，但CDH通常合并缺氧，而缺氧導致嚴重酸中毒時會使體內(nèi)α及β受體敏感性下調(diào)[11]，此時相比增加藥物劑量，及時糾正酸中毒、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定更為關鍵。

通過參與本例先天性膈疝患兒圍手術期的治療經(jīng)過，臨床藥師體會可以從以下方面為該病種患兒提供專業(yè)藥學監(jiān)護：①根據(jù)相關藥物的特性差異協(xié)助臨床優(yōu)化鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛方案，采用標準化評分系統(tǒng)進行藥物療效評估及參與臨床鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛管理。②在血管活性藥物選用上，將不同品種的藥理學特性、患兒病理生理狀態(tài)以及當前血流動力學情況進行綜合分析，并針對具體品種的使用細節(jié)給予臨床充分的藥學技術支持。③培養(yǎng)良好的抗感染臨床思維能力，結合本病區(qū)常見病原菌及耐藥趨勢情況，將抗菌藥物的抗菌譜特點、藥動學藥效學特性及不良反應等知識轉(zhuǎn)化為抗感染方案的優(yōu)化及調(diào)整。藥師通過上述臨床實踐，協(xié)助臨床醫(yī)師進行用藥決策，真正實現(xiàn)藥師和醫(yī)生多方位合作，為重癥患兒安全合理用藥發(fā)揮積極作用。