COPD患者肌肉衰減綜合征發(fā)病現(xiàn)狀及風(fēng)險評估模型構(gòu)建

鄧燕,李莉,張紅麗,裴華蓮

肌肉衰減綜合征是指隨著老齡化過程而出現(xiàn)的一種以骨骼肌含量、力量及運動能力的漸進性及全身性喪失為特征的綜合征[1]。慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)由于高齡、慢性缺氧及二氧化碳潴留、營養(yǎng)及能量失衡等對全身各器官系統(tǒng)均產(chǎn)生非可逆性不良影響[2]，肌肉衰減綜合征已成為COPD 患者最重要的肺外表現(xiàn)，不僅出現(xiàn)在中重度疾病中，也發(fā)生在病程的早期[3]。40%～60%存在肢體肌肉衰減，尤其以下肢為重[4]。COPD患者下肢肌無力的患病率達94%[5]，嚴重影響患者的生存質(zhì)量及預(yù)后。研究顯示，體力活動、營養(yǎng)攝入、疾病本身等多因素均與肌肉衰減綜合征密切相關(guān)[6-7]，但缺乏針對性風(fēng)險預(yù)測數(shù)據(jù)。肌肉衰減綜合征是通過肌肉含量、肌肉力量、運動功能三部分來定義的，是這個疾病診斷成立的三組分。本研究旨在通過調(diào)查COPD患者肌肉衰減綜合征的發(fā)病現(xiàn)狀，進而分析其影響因素并建立風(fēng)險診斷模型，對肌肉衰減綜合征進行更準(zhǔn)確的風(fēng)險評估，探索更有效預(yù)防、護理及康復(fù)的途徑，提高患者健康水平。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡60～75歲；明確診斷COPD[8]；同意接受問卷調(diào)查、體格檢查；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并高血壓(收縮壓≥170 mmHg)、心力衰竭、肺大皰、肺結(jié)核、嚴重肺部感染及近期有腦出血、心肌梗死無法配合做肺功能檢查；運動功能障礙及合并嚴重影響運動功能的疾病，如肺心病、風(fēng)心病、2型糖尿病、嚴重的骨質(zhì)疏松、骨骼畸形、外傷等。2018年10月至2019年5月按照上述標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查收治于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科門診及住院部的穩(wěn)定期COPD患者225例，年齡60～75(68.00±2.33)歲。本研究已通過新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審查(倫理審批號：K202007-01)。

1.2方法

于患者門診就醫(yī)或住院期間病情穩(wěn)定時，取得患者知情同意，并與主管醫(yī)生協(xié)調(diào)溝通后進行問卷調(diào)查及體格測量。

1.2.1問卷調(diào)查 由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的6名調(diào)查員(5名護理本科生，1名護理研究生)采用面對面調(diào)查的方式進行，問卷采用中國西北區(qū)域自然人群隊列研究(China Northwest Cohort, CNC)項目組開發(fā)的問卷[9]的體力活動及膳食部分。①體力活動調(diào)查。應(yīng)用體力活動問卷調(diào)查患者過去1年的體力活動情況，包括工作性質(zhì)、家務(wù)勞動、靜坐時間、體育鍛煉方式及頻率等信息，共有8個條目，每條賦分為1～4分，總分為8～32分，活動強度越大，得分越高，分別歸類為輕度(8～16分)、中度(17～24分)、重度(25～32分)體力活動水平。問卷內(nèi)容效度指數(shù)為0.924，Cronbach′s α系數(shù)為0.826。②膳食調(diào)查。采用半定量食物頻率問卷(FFQ)，對研究對象過去1年常見食物的攝入頻率以及食物攝入量進行調(diào)查。問卷將食物劃分為主食類(包括米、面、粗糧等)、動物性食物(豬肉、羊肉、牛肉、家禽及制品、水產(chǎn)/海鮮品、蛋類及制品、動物內(nèi)臟類)、植物性食物(新鮮蔬菜、深色蔬菜、新鮮瓜果、土豆紅薯類、豆類及豆制品)、奶制品、軟性飲品、其他食物(堅果、紅棗等)、食用油、調(diào)味品等共計8個大類，47種具體食物。對調(diào)查對象攝入食物的頻率(分為每天、4～6次/周、1～3次/周、1～3次/月、不吃或極少吃)以及平均每次的攝入量進行詢問。問卷內(nèi)容效度指數(shù)為0.977，Cronbach′s α系數(shù)為0.875。③營養(yǎng)素計算。將收集到的患者過去1年膳食調(diào)查結(jié)果使用v24c(標(biāo)準(zhǔn)版)營養(yǎng)計算器軟件進行營養(yǎng)素計算：首先依據(jù)患者每種食物攝入頻次以及每次攝入量換算為每天攝入量，然后由軟件計算每日的熱量、蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化物、維生素、礦物質(zhì)等各類營養(yǎng)素。計算出每人每日攝入的總能量、三大供能營養(yǎng)素、維生素和礦物質(zhì)的攝入量，本研究重點關(guān)注與骨骼肌含量及功能相關(guān)的總熱量與三大功能營養(yǎng)素。

1.2.2體格測量 由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)并考核合格的1名測量員完成。①骨骼肌含量測量。采用TANITADC-430MA人體成分分析儀(多導(dǎo)生物電阻抗原理)，測量內(nèi)容包括體質(zhì)量、各部位骨骼肌量、各節(jié)段脂肪量、水分、蛋白質(zhì)等多個詳細指標(biāo)，收集上下肢的骨骼肌含量。②骨骼肌力量測量。應(yīng)用北京斯普特科技有限公司SPT-M276328型握力測試儀測量，校零后左右手各測2次，取其最大值。③骨骼肌運動功能測量。測量4 m最快步行速度，用米尺在平坦地面測量8 m距離, 預(yù)留前后2 m并標(biāo)記好中間4 m段，囑患者以最快速度從起點步行至終點，用秒表準(zhǔn)確記錄中間4 m步行時間，計算出速度。根據(jù)肌肉衰減綜合征診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)對患者進行評估。肌肉衰減綜合征依據(jù)亞洲肌肉減少癥工作組(AWGS)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：①骨骼肌含量，四肢骨骼肌含量(kg)/身高(m)2≤7.0(男性)，或≤5.7(女性)為骨骼肌含量降低；②骨骼肌力量，握力≤26 kg(男性)或≤18 kg(女性)為骨骼肌力量降低；③骨骼肌運動功能，4 m最大步速≤0.8 m/s為運動功能降低。符合第①項為肌肉衰減綜合征前期；符合第①②或①③項為肌肉衰減綜合征；符合①②③項為嚴重肌肉衰減綜合征。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用R(version3.6.1)軟件的rms包和ROCR包對數(shù)據(jù)進行χ2檢驗、秩和檢驗、方差分析以及Logistic回歸分析，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。并基于各自變量的回歸系數(shù)建立預(yù)測肌肉衰減綜合征的風(fēng)險模型，繪制列線圖。采用十折交叉內(nèi)部驗證法，以7∶3的比例由R軟件隨機抽取建模組(157例)與驗證組(68例)，計算模型擬合的預(yù)測值與實際觀測值之間的差異，繪制以1-特異度(假陽性率)為橫坐標(biāo)，靈敏度(真陽性率)為縱坐標(biāo)的ROC曲線，并基于R計算曲線下面積(AUC)來評價模型的區(qū)分度。

2 結(jié)果

2.1COPD患者肌肉衰減綜合征各階段分布情況 所調(diào)查COPD患者肌肉衰減綜合征疾病發(fā)展的不同階段，正常、衰減前期、衰減期及嚴重衰減的例數(shù)分別為83例、99例、31例(肌肉含量及力量下降者27例，肌肉含量與運動功能下降者4例)及12例，占比分別為36.89%、44.00%、13.78%及5.33%。不同階段患者每日膳食蛋白及脂肪存在差異，蛋白及脂肪攝入量越少，肌肉衰減程度越重(P<0.05,P<0.01)，不同COPD分級患者肌肉衰減程度也存在差異，COPD病情越重，肌肉衰減程度越重(P<0.01)，不同特征患者肌肉衰減綜合征比較，見表1。

2.2COPD患者肌肉衰減情況比較 本組患者中肌肉含量降低的比例最高，為63.11%(142例)，肌肉力量降低17.33%(39例)，運動功能降低7.11%(16例)，不同特征患者肌肉衰減情況比較，見表2。

2.3COPD患者肌肉衰減綜合征風(fēng)險診斷模型構(gòu)建

2.3.1COPD患者肌肉衰減綜合征影響因素分析 分別以肌肉含量、肌肉力量及運動功能是否降低作為因變量(不降低=0，降低=1)，以表1及表2中所有因素作為自變量，建立多因素Logistic回歸風(fēng)險診斷模型，得出三組分共同的危險因素為輕、中度體力活動水平及COPD分級的C級與D級，共同的保護因素為每日膳食蛋白量，具體賦值見表3，回歸分析結(jié)果見表4。

表1 不同特征患者肌肉衰減綜合征比較

表2 不同特征患者肌肉衰減情況比較 例(%)

表3 多因素分析自變量納入賦值表

表4 COPD患者肌肉衰減綜合征影響因素分析

2.3.2COPD患者肌肉衰減綜合征風(fēng)險診斷模型列線圖 以Logistic回歸模型中有意義的變量即每日膳食蛋白量、COPD分級、體力活動水平為自變量，分別以肌肉含量、肌肉力量、運動功能降低的風(fēng)險為因變量，建立多因素Logistic回歸診斷風(fēng)險模型，繪制列線圖，其中A圖為肌肉力量降低的風(fēng)險，B圖為肌肉含量降低的風(fēng)險，C圖為運動功能降低的風(fēng)險，見圖1。發(fā)生肌肉衰減風(fēng)險的計算步驟(見列線圖箭頭表示)：以患者膳食蛋白每日100 g為例，COPD分級為C級，輕度體力活動，第一步，分別向上投影至Points這條線段上，得分分別為92分，13分，17分。第二步，計算總分為92+13+17=122分。第三步，將總分122分在Total Points線段上找到，并向下投影至Liner predictor線段上,讀出線性預(yù)測值為1，即線性預(yù)測的系數(shù)為1。繼續(xù)向下投射到Risk這條線段上，讀出風(fēng)險值為0.78，即患者發(fā)生肌肉衰減綜合征的風(fēng)險是78.0%(見圖1)。

圖1 多因素Logistic回歸風(fēng)險診斷模型列線圖

2.3.3多因素Logistic回歸風(fēng)險診斷模型AUC 骨骼肌力量降低、骨骼肌含量降低、運動功能降低的診斷價值A(chǔ)UC分別為0.954、0.917、0.860。

3 討論

3.1COPD患者發(fā)生肌肉衰減綜合征的狀況 本研究發(fā)現(xiàn)，225例COPD患者中處于肌肉衰減前期(僅骨骼肌含量減少)的比例最高，達44.00%，肌肉含量降低的比例同樣為最高，達63.11%，這與Bui等[4]的研究基本一致。肌肉含量是能夠較為全面地反映全身營養(yǎng)狀態(tài)的重要指標(biāo)，COPD患者存在疾病及衰老的雙重影響[11]，肺部和全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及年老導(dǎo)致的營養(yǎng)代謝改變及攝入減少，這些均影響全身的營養(yǎng)狀態(tài)，甚至導(dǎo)致負氮平衡[12]。其主要表現(xiàn)為蛋白為主要組成的機體成分的喪失，即肌肉含量下降，并隨著疾病進展進一步導(dǎo)致肌肉力量及運動功能的下降，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。因此，對COPD患者早期進行營養(yǎng)干預(yù)和肺康復(fù)鍛煉，改善營養(yǎng)狀態(tài)及運動功能，尤其是加強呼吸肌力量與功能，以達到延緩疾病進展的目的[13]。

3.2COPD肌肉衰減各組分的風(fēng)險評估 本研究結(jié)果顯示，骨骼肌含量下降的風(fēng)險因素為蛋白攝入量減少，活動減少及COPD病情加重。分析基于以下四點原因：①骨骼肌最主要成分為蛋白質(zhì)，中老年COPD患者處于肌肉蛋白合成與分解失衡引起的凈分解代謝狀態(tài)[14]，有研究證實，這種凈分解狀態(tài)是由能量消耗及供應(yīng)不平衡引起，伴隨疾病嚴重程度增加，系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)增強，而系統(tǒng)性炎癥是導(dǎo)致COPD靜息能量消耗升高的主要因素[15]，炎性因子大量合成與釋放的強炎癥狀態(tài)引起機體能量消耗增加及蛋白分解代謝加速，肌肉消耗更為顯著[16]。②COPD久病患者由于長期糖皮質(zhì)激素的使用及老年人蛋白合成類激素降低，均影響肌肉蛋白的合成，加速肌肉的分解與消耗[14,17]。③老年人咀嚼、吞咽、自理能力差及消化系統(tǒng)功能減退等多種原因，導(dǎo)致的營養(yǎng)攝入不足，攝入不足與消耗增加的惡性循環(huán)加速了肌肉含量的損失。④運動作為預(yù)防或減緩肌肉萎縮的唯一公認方法[18]，反之體力活動減少會成為發(fā)生肌肉萎縮的危險因素，而我們的研究結(jié)果也與此相一致。

同樣，蛋白攝入量減低、體力活動水平降低及COPD嚴重度加重也是肌肉力量與功能降低的風(fēng)險因素。如前所述，受膳食蛋白直接影響的為肌肉含量，而肌肉含量是肌肉力量與運動功能形成的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。輕度體力活動水平患者主要以老年人群為主，隨著年齡增加，機體器官功能下降，導(dǎo)致老年人群處于健康缺陷不斷累積而形成的危險狀態(tài)，加之糖尿病、心血管疾病、骨質(zhì)疏松等多種共病并存[19]，導(dǎo)致患者活動力下降與肌肉萎縮。COPD患者隨著病情加重，機體氧化應(yīng)激水平增強，通過抑制PGC-1β,從而導(dǎo)致骨骼肌衛(wèi)星細胞線粒體穩(wěn)態(tài)異常,成肌分化障礙，抑制肌纖維修復(fù)并可直接抑制降低肌球蛋白ATP酶活性，導(dǎo)致骨骼肌收縮力下降[20]。肌肉衰減綜合征具有加速和可逆的特征，它的每一組分對COPD疾病進展均具有重要影響，因此通過本研究將風(fēng)險評估模型細化到每一組分，每一組分的風(fēng)險評估模型無疑對臨床工作更具指導(dǎo)意義。COPD患者增加膳食蛋白攝入可及時補充蛋白分解消耗，預(yù)防肌肉萎縮及進一步的力量及功能障礙，同時保持一定的體力活動水平是維持肌肉力量及運動功能的關(guān)鍵因素。

3.3COPD肌肉衰減綜合征綜合風(fēng)險評估 COPD患者肌肉衰減綜合征作為COPD患者重要的肺外表現(xiàn)，與COPD疾病進展相互影響、相互促進。肌肉衰減綜合征導(dǎo)致COPD患者肌肉含量、肌肉力量及運動功能下降，同時引起呼吸肌的收縮功能下降，直接導(dǎo)致肺功能的惡化。多項研究已證實，肌肉衰減綜合征是導(dǎo)致COPD患者不良結(jié)局的獨立危險因素[14,21]，而COPD疾病進展又直接加速了肌肉衰減,嚴重影響患者生活質(zhì)量[22]。列線圖及用于驗證的AUC可以簡單直觀地顯示COPD肌肉衰減綜合征的診斷風(fēng)險，本研究AUC均在0.85以上，可精準(zhǔn)預(yù)測肌肉衰減的風(fēng)險，具有較高的靈敏度、可靠性及可推廣性。雖然肌肉衰減綜合征的臨床診斷本身并不復(fù)雜，但提前進行風(fēng)險預(yù)測及評估更為重要。從這個意義上來講，應(yīng)有的放矢，將COPD患者營養(yǎng)狀況、活動能力、疾病分級納入今后COPD患者的精準(zhǔn)評估與管理體系，并進行營養(yǎng)、生活方式及運動鍛煉的綜合干預(yù)，以延緩疾病進展，促進COPD患者生活質(zhì)量與健康水平提高。

4 小結(jié)

肌肉衰減綜合征與COPD密切相關(guān)，應(yīng)進行精準(zhǔn)組分風(fēng)險評估及針對性干預(yù)，盡管我們的風(fēng)險診斷模型具有良好的準(zhǔn)確度與可推廣性，但本研究也存在一定局限性：第一，樣本均來自醫(yī)院，具有一定的選擇偏倚。第二，疾病病程的數(shù)據(jù)未納入，也將對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。第三，本研究局限于橫斷面研究，結(jié)論還需要前瞻性隨訪研究數(shù)據(jù)進一步驗證。