免疫性血小板減少性紫癜發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

（青海省人民醫(yī)院，青海 西寧，810007）

血小板自身抗體是引起血小板破壞的主要原因；血小板自身抗體還可影響巨核細(xì)胞克隆的形成和血小板的生成;自身反應(yīng)性T細(xì)胞在ITP的發(fā)病機(jī)制中起重要作用；固有免疫系統(tǒng)在ITP的發(fā)病中起了某些作用等。

1 體液免疫方面

1.1 自身抗體

自身抗體介導(dǎo)的血小板破壞是經(jīng)典的ITP發(fā)病機(jī)制。ITP患者產(chǎn)生自身抗體的機(jī)制主要包括：①分子模擬與交叉反應(yīng)。如果外來抗原與機(jī)體有相似的抗原表位，即呈分子擬態(tài)。人體針對外來抗原產(chǎn)生的抗體既可作用于外來抗原，也可作用于與外來抗原表位分子結(jié)構(gòu)相似的自身抗原，即交叉反應(yīng)。近些年，感染誘發(fā)ITP的可能機(jī)制倍受許多學(xué)者關(guān)注，多數(shù)集中于病毒，同樣幽門螺桿菌與ITP的關(guān)系也受到青睞。感染性因素存在條件下，人體產(chǎn)生的針對外來感染因素的抗體，由于分子擬態(tài)可針對自身血小板膜糖蛋白產(chǎn)生交叉反應(yīng)。②表位擴(kuò)展。在自身免疫性疾病的發(fā)生過程中，抗原遞呈細(xì)胞（APC）攝取破壞的組織碎片并將自身抗原的隱蔽表位提呈給自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆，此現(xiàn)象稱為表位擴(kuò)展。衰老的血小板被樹突狀細(xì)胞攝取后加工促使隱蔽抗原暴露，導(dǎo)致自身淋巴細(xì)胞活化并產(chǎn)生抗體。ITP患者的血小板表面結(jié)合有自身抗體，這些結(jié)合有自身抗體的血小板容易被APC內(nèi)吞、降解，小板膜表面復(fù)合體被降解的過程中可暴露出多種隱匿表位。通過APC呈遞激活可以識別這些新表位的T細(xì)胞，產(chǎn)生共刺激信號，活化B細(xì)胞，導(dǎo)致血小板相關(guān)抗體產(chǎn)生。

1.2 B細(xì)胞的過度增值與凋亡減少

用熒光免疫標(biāo)記及流式細(xì)胞技術(shù)發(fā)現(xiàn)ITP患者B淋巴細(xì)胞的周期蛋白cyclinD、cyclinA表達(dá)率明顯高于對照組，且治療后表達(dá)率明顯降低。B淋巴細(xì)胞的周期蛋白cyclinD、cyclinA具有促進(jìn)B淋巴細(xì)胞從靜止期向增殖期過度的作用，因此，大量B淋巴細(xì)胞活化、增值，產(chǎn)生血小板抗體增加，從而導(dǎo)致大量的血小板破壞?？沟蛲龅鞍譈c-12的過度表達(dá)可能通過抑制B淋巴細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞尤其是自身反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞的過度增殖，產(chǎn)生大量抗體，導(dǎo)致血小板破壞增加，參與ITP的發(fā)病。

1.3 B細(xì)胞激活因子（BAFF）

BAFF是腫瘤壞死因子超家族成員之一，除具有促進(jìn)B細(xì)胞存活的作用外，在維持生發(fā)中心反應(yīng)、抗體的類型轉(zhuǎn)換、T細(xì)胞的活化等方面均具有重要的調(diào)節(jié)作用。成人活動(dòng)性ITP血清BAFF水平明顯高于對照組及處于緩解期ITP患者，提示BAFF在ITP的發(fā)病過程中占有重要地位。通過ELISA法對ITP患兒血清中治療前后BAFF水平研究發(fā)現(xiàn)，治療前觀察組BAFF水平明顯高于對照組，治療后BAFF水平明顯低于治療前。說明BAFF在ITP發(fā)病過程中起到重要作用。

2 細(xì)胞免疫方面

2.1 自身反應(yīng)性T細(xì)胞的異常活化及T細(xì)胞亞群的失調(diào)

T淋巴細(xì)胞的克隆性增生與凋亡異常。在ITP發(fā)病初期T淋巴細(xì)胞針對血小板表面糖蛋白上多個(gè)表位發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生多克隆增殖，隨病程進(jìn)展僅有那些識別免疫優(yōu)勢表位的致病性T淋巴細(xì)胞克隆選擇性擴(kuò)增，通過研究T淋巴細(xì)胞的針對血小板表面糖蛋白2個(gè)優(yōu)勢表位的2個(gè)特殊區(qū)域異常，證實(shí)在ITP患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞存在異?；钴S的克隆性增生。對ITP患者以及健康對照者的CD3+T淋巴細(xì)胞的基因芯片分析發(fā)現(xiàn)，CD3+T淋巴細(xì)胞多個(gè)凋亡相關(guān)基因的表達(dá)有改變，提示T淋巴細(xì)胞多條凋亡途徑改變。運(yùn)用不同的方法通過研究得出同樣的結(jié)論。因此，ITP患者存在T淋巴細(xì)胞的克隆性增生與凋亡異常，體內(nèi)大量的T淋巴細(xì)胞經(jīng)過復(fù)雜的途徑引起免疫紊亂。

2.2 Th1/Th2失衡

CD4+輔助T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)起著重要的調(diào)節(jié)作用，通過分泌細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)細(xì)胞對抗原的反應(yīng)來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，防止自身免疫的發(fā)生。CD4+T細(xì)胞可分為Th1、Th2兩個(gè)亞群，前者通過分泌IFN-γ、IL-2和TNF-β等，作用于巨噬細(xì)胞和細(xì)胞毒T細(xì)胞參與細(xì)胞免疫；后者通過分泌IL-4、5、6、10和IL-13等細(xì)胞因子，促進(jìn)抗體的產(chǎn)生，參與超敏反應(yīng)。正常情況下Thl/Th2類細(xì)胞因子呈動(dòng)態(tài)平衡，一旦發(fā)生偏移，則發(fā)生免疫紊亂。用雙色流式細(xì)胞技術(shù)通過檢測CD195和CD30在ITP外周淋巴細(xì)胞的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)ITP患者血液中Th1/Th2明顯交對照組增高，給予調(diào)節(jié)免疫治療后Th1/Th2明顯下降，從而得出ITP是一種Th1細(xì)胞占優(yōu)勢的免疫紊亂。應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測60例ITP患者治療前后IFN-γ、IL-4等水平變化，分析Th1/Th2細(xì)胞因子水平變化情況，得出Th1細(xì)胞相關(guān)因子表達(dá)上高，得出Th1與患者療效密切相關(guān)。

2.3 細(xì)胞毒作用

ITP患者CD8+T細(xì)胞可通過細(xì)胞毒作用破壞血小板，后來通過研究得出ITP患者骨髓中CD3+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞數(shù)量明顯高于健康對照組，得出早在骨髓中血小板就受到CD8+T細(xì)胞通過細(xì)胞毒作用的大量破壞。進(jìn)一步利用基因芯片技術(shù)測定了部分基因發(fā)現(xiàn)ITP患者體內(nèi)存在參與細(xì)胞毒作用的基因表達(dá)明顯升高。因此，我們可以認(rèn)為CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用是ITP患者血小板破壞的原因之一。

2.4 NK細(xì)胞

NK細(xì)胞在ITP中的作用似乎一直沒有被重視。通過孵育、標(biāo)記、逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)等技術(shù)得出NK細(xì)胞對自身血小板無明顯殺傷作用的結(jié)論。采用多色標(biāo)記法流式細(xì)胞術(shù)等對ITP患者NK細(xì)胞數(shù)進(jìn)行分析得出與對照組相比ITP患者體內(nèi)NK細(xì)胞數(shù)減少的結(jié)論，但有學(xué)者報(bào)道，急、慢性TIP患者體內(nèi)NK細(xì)胞數(shù)變化不同。因此，NK細(xì)胞在ITP患者的具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3 巨核細(xì)胞異常

巨核細(xì)胞在成熟過程中表達(dá)與血小板表面一致的表面復(fù)合物，如：GPIIb/IIIa、GPIb/IX，因此，自身抗體也能夠與巨核細(xì)胞結(jié)合，從而阻止其向成熟分化。因此，在急性ITP患者骨髓涂片中可以看到大量的巨核細(xì)胞，以顆粒巨為主，產(chǎn)板巨明顯減少。研究證實(shí)，ITP患兒存在骨髓巨核細(xì)胞正性作用因子CXCR4等的低表達(dá)和負(fù)性作用因子TSP-1等的高表達(dá)，最終導(dǎo)致其巨核細(xì)胞成熟障礙，引起血小板減少。血小板自身抗體不僅導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙，而且在誘導(dǎo)ITP患者體內(nèi)巨核細(xì)胞凋亡中起重要作用。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，將兒童患者血漿與經(jīng)臍帶血培養(yǎng)的巨核細(xì)胞作用，可抑制巨核細(xì)胞產(chǎn)血小板功能，而健康對照組和抗PAIg陰性的患者中未見相同結(jié)果。目前，關(guān)于巨核細(xì)胞在ITP患者中“病態(tài)”產(chǎn)板的確切機(jī)制尚不明了，仍需進(jìn)一步闡明、證實(shí)。近些年瘦素、雌激素在ITP發(fā)病中的作用機(jī)制有所研究，可能成為新的治療靶點(diǎn)。

結(jié)語

ITP是一種異質(zhì)性免疫性疾病，多種機(jī)制參與其發(fā)生發(fā)展過程。臨床上應(yīng)根據(jù)其不同的發(fā)病機(jī)制采取相應(yīng)的治療策略，做到分型施治，個(gè)體化治療。但是ITP的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，仍需進(jìn)一步研究，為更有效地治療ITP提供理論依據(jù)。