注意缺陷多動障礙的藥物治療

陳 勇

（青島大學醫(yī)學部2016 級臨床醫(yī)學（兒科方向） 3 班 266071）

糖注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是與發(fā)育水平不相稱的，發(fā)生在兩種以上場合，以注意力缺陷、多動和（或）沖動為特征的發(fā)育行為障礙。全球患病率為2%-7%（平均5%），另有5%未達診斷標準但有注意力缺陷、多動和（或）沖動癥狀的兒童[1]。針對ADHD 的治療，目前采取以多方共同參與的行為治療為輔，藥物治療為主的治療模式[2]。專注達、擇思達一直是治療ADHD 的一線藥物，二線藥物有三環(huán)類抗抑郁藥、可樂定等。本文對治療ADHD 的藥物總結(jié)如下。

1 中樞興奮性藥物

興奮劑可促進兒茶酚胺的釋放，并抑制其重吸收，對于ADHD患者的兒茶酚胺不足有補償作用。有研究顯示其可改善額葉的功能。自20 世紀30 年代末期以來，許多研究證實，中樞興奮性藥物能增強患兒的注意力，減輕多動和沖動癥狀，其中，哌醋甲酯被公認為治療ADHD 沖動行為、注意力缺陷、多動“三聯(lián)癥”的“金標準”[3]。

1.1 鹽酸哌甲酯類藥物 鹽酸哌甲酯作為一種類擬交感神經(jīng)作用藥，其可通過阻斷突處前神經(jīng)元對去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，促進單胺類物質(zhì)釋放到神經(jīng)元外空間，是目前治療ADHD 的臨床一線藥物。

1.1.1 鹽酸哌甲酯片（利他林）。利他林是我國最早使用在ADHD治療上的興奮劑，能明顯改善注意缺陷、多動、沖動的核心癥狀，并且對共病對立違抗和品行障礙的兒童有良好的效果。國內(nèi)外多項研究顯示，哌甲酯在治療6-12 歲學齡兒童ADHD 的有效率上高達70%-96%，[4]利他林的常見不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、失眠、厭食、腹痛等。有研究表明，利他林對ADHD 患兒有生長抑制作用，通常不建議學齡前兒童使用鹽酸哌甲酯[4]。

1.1.2 鹽酸哌甲酯控釋片（專注達）。專注達是利他林的控釋劑型，為滲透泵控釋的哌甲酯，每日服用一次即可，給藥后作用可持續(xù)12 小時，應(yīng)在早晨服藥。專注達與利他林相比，可顯著改善ADHD患兒的注意缺陷、多動、沖動等核心癥狀，而兩者治療期間，不良事件發(fā)生率差別不大。

有研究顯示，哌甲酯控釋片可以改善患者夜間的覺醒功能，提示ADHD 患兒合并遺尿癥時可以首選專注達治療[5]。

1.2 安非他明類藥物 右旋安非他明（d.Amfetamine，AMF）能刺激大腦皮層和網(wǎng)狀激活系統(tǒng)分泌兒茶酚胺，作用于腎上腺素受體，使NE、DA 等神經(jīng)遞質(zhì)大量分泌并抑制其再攝取，從而興奮中樞。具有促進注意力集中，提高專注度，振奮精神等作用，并且能控制患者等攻擊性舉動，減少患者的反社會行為，明顯改善ADHD 癥狀。不良反應(yīng)有疲乏、抑制、頭痛等，過量或長期使用可成癮，并引起興奮與抑制過程的平衡失調(diào)而導致精神癥狀。

二甲磺酸賴右旋安非他明(Lisdexamfetamine dimesylate，LDX)由L-賴氨酸與AMF 以共價鍵形式結(jié)合而成，其本身無作用，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成AMF，從而發(fā)揮作用。與AMF 相比，LDX 不良反應(yīng)少且輕，藥效持續(xù)時間長、形成成癮性與依賴性的可能性相對較低[6]。

1.3 匹莫林 匹莫林通過提高中樞去甲腎上腺素的含量溫和地興奮中樞，其強度介于安非他明與哌甲酯之間，約相當于咖啡因的5倍，并有弱的擬交感作用，對ADHD 有良好的療效。有研究表明，與哌甲酯相比，匹莫林的治療效果較差，但藥物半衰期長，不良事件發(fā)生率較低。匹莫林常見的不良反應(yīng)為眼球震顫及運動障礙，偶見頭痛、頭昏、皮疹、嗜睡、煩躁不安、易激動及輕度抑郁癥等。部分病人治療開始數(shù)周內(nèi)可失眠、食欲減退并伴有體重減輕，但多為一過性，繼續(xù)用藥或減量可自行消失。癲癇和肝腎功能不全者禁用。

2 選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）：托莫西?。〒袼歼_）

托莫西汀是美國FDA 批準用于治療ADHD 的第一個非精神興奮類藥物，早期用于抗抑郁癥，資料報告Atomoxetine 治療ADHD的療效明顯，能顯著改善ADHD 核心癥狀，且不良反應(yīng)少，不引起抽動，無濫用的風險[8]。托莫西汀通過抑制NE 的再攝取，提高突觸間隙中的NE 濃度，從而改善多動和注意缺陷癥狀。與中樞神經(jīng)興奮劑哌甲酯相比，托莫西汀僅提高皮質(zhì)下區(qū)域的NE 水平，而不改變該區(qū)多巴胺濃度，亦不影響多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)分布豐富的紋狀體及邊緣核區(qū)細胞外多巴胺濃度。因而不致誘發(fā)抽動或加重運動障礙，藥物濫用不良反應(yīng)發(fā)生的機率也較低[7]。托莫西汀耐受性較好，不良事件多發(fā)生在服藥的初期，大多數(shù)可隨給藥時間延長而自行消失。常見不良反應(yīng)主要有頭暈、失眠、疲倦、食欲下降、惡心、便秘等。

3 中樞α2 去甲腎上腺素受體激動劑

3.1 可樂定 可樂定作用于中樞性α2 受體，導致交感神經(jīng)從中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳出減少，具有鎮(zhèn)靜作用，可以減少患兒的攻擊性行為，對注意轉(zhuǎn)移、多動和不成熟行為的作用明顯，是治療抽動穢語癥的首選藥物。可樂定可減少多動，對伴有抽動、違抗、品行障礙、攻擊性行為、睡眠障礙及MPH 治療效果不佳者有較明顯療效[9]。臨床上為二線藥物。

3.2 胍法辛 與可樂定相比，胍法辛是一種長效制劑（成人半衰期17h），對中樞α2 受體選擇性更強，其鎮(zhèn)靜、降低血壓的副作用相對較小。有學者提出其對改善注意力障礙效果好，在臨床上用其治療ADHD 癥狀已越來越普遍。

綜上所述，目前臨床一線用藥仍為專注達和擇思達，在共病焦慮、物質(zhì)濫用等疾病時，擇思達可作為首選，且不誘發(fā)抽動。MPH 療效不足時可使用右苯丙胺、二甲磺酸賴右苯丙胺等。若MPH 無效或無法耐受，胍法辛緩釋制劑可作為二線用藥，經(jīng)由CYP3A4 代謝。可樂定作為二線用藥，對共患抽動障礙ADHD 患兒可作為一線用藥。