胃腺癌術(shù)后患者Nomogram預(yù)后模型的構(gòu)建

龍騰飛，王 凡，余昌俊，孔令玲，徐繼飛，劉鶴飛

在胃腸道腫瘤中，胃癌的發(fā)病率和死亡率均較高[1-2]。胃腺癌是最常見(jiàn)的病理類型[3]，由胃腺體細(xì)胞發(fā)生惡變引起，具有病情隱匿、進(jìn)展快的特點(diǎn)，目前手術(shù)是是有效的治療方法，但術(shù)后仍具有較高的復(fù)發(fā)率，其總體預(yù)后較差。對(duì)腫瘤患者預(yù)后的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)可幫助臨床醫(yī)生實(shí)施更好的治療策略，雖然目前已有相關(guān)胃癌術(shù)后患者臨床病理特征及預(yù)后因素的研究，但多為單中心、小樣本的回顧性分析，或?yàn)檩^早時(shí)期臨床數(shù)據(jù)的研究[4-5]，受選擇偏倚影響較大。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)、結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)(the National Cancer Institute′s Surveillance,Epidemiology and End-results database,SEER)中豐富、可信的胃腺癌患者數(shù)據(jù)，該研究收集2010～2015年胃腺癌術(shù)后患者的臨床病理及隨訪數(shù)據(jù)，繪制出胃腺癌術(shù)后患者Nomogram預(yù)后模型，整合各個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素并可視化展出，方便腫瘤科醫(yī)生對(duì)胃腺癌患者術(shù)后生存進(jìn)行更為快速、準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，以期為臨床決策提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例資料通過(guò)SEER*Stat 8.3.6軟件，根據(jù)腫瘤原發(fā)部位標(biāo)記(primary site-labeled)：C160～C166,C168～C169。根據(jù)《國(guó)際腫瘤學(xué)疾病分類》(第3版)中的組織學(xué)/行為(histology/behavior)腫瘤分類:腺癌(8140/3)，搜集SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中2010～2015年的胃腺癌患者采取手術(shù)治療的相關(guān)資料。每個(gè)患者的資料包括：性別、年齡、種族、病理分級(jí)、陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目、手術(shù)活檢淋巴結(jié)數(shù)目、手術(shù)方式、TNM分期和生存信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 病理確診的原發(fā)性胃腺癌；② 已行手術(shù)治療；③ 隨訪信息完整；④ 采用美國(guó)癌癥聯(lián)合協(xié)會(huì)(the American Joint Committee on Cancer，AJCC)第7版分期系統(tǒng)[6]對(duì)病例進(jìn)行分期。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 多源性腫瘤；② 原位癌；③ 腫瘤分化程度及分期不完整；④ 30 d內(nèi)死亡的病例。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，最終共4 787例患者納入本項(xiàng)研究。本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)布的公開(kāi)數(shù)據(jù)，所有患者已去除個(gè)人標(biāo)識(shí)，因此無(wú)需倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，也無(wú)需患者知情同意。

1.2 研究方法本研究納入的生存時(shí)間為總生存時(shí)間(overall survival，OS)。使用陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目除以手術(shù)活檢淋巴結(jié)數(shù)目，計(jì)算陽(yáng)性淋巴結(jié)比值(lymph node ratio,LNR)。采用ROC曲線確定LNR的最佳分界點(diǎn)；通過(guò)單因素及多因素分析明確影響胃腺癌術(shù)后患者總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。利用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的系數(shù)，使用 R 軟件3.1.2版本(http://www.r project.org/)中的“design”擴(kuò)展包，調(diào)用其中的“nomogram”函數(shù)，依據(jù)相關(guān)變量的回歸系數(shù)畫出預(yù)后預(yù)測(cè)列線圖，建立Nomogram預(yù)后模型，該模型性能檢測(cè)使用一致性指數(shù)(C-index)和校正曲線進(jìn)行驗(yàn)證。采用DCA評(píng)估臨床凈獲益并與AJCC第7版TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；使用Kaplan-Meier進(jìn)行單因素生存分析，Log-rank檢驗(yàn)比較生存率的差異；多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析預(yù)后危險(xiǎn)因素；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本臨床病理資料

2.1.1LNR的最佳分界值的確定 所有入選患者的LNR中位數(shù)為0.031(范圍0～1)。經(jīng)ROC分析，LNR的最佳截止值為0.075。曲線下面積為0.703(P<0.001；圖1)。由此將患者LNR分為兩組(≤0.075、>0.075)。

圖1 LNR的ROC曲線

2.1.2基本資料 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，最終4 787例患者納入此次研究。本研究患者的隨訪時(shí)間為1～83個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為25個(gè)月?；颊?年和3年生存率分別為48.7%、26.9%。4 787例患者中，3 389 例為男性，1 398例為女性。半數(shù)以上患者(2 675例，55.9%)為低分化Grade Ⅲ級(jí)，1 686例(35.2%)患者為中分化Grade Ⅱ級(jí)。只有極少數(shù)患者(35例，0.7%)可以采取胃部腫瘤局部切除術(shù)，絕大多數(shù)患者采用近全胃、全胃切除等手術(shù)方式，手術(shù)病理結(jié)果顯示2 813例患者被證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，320例患者出現(xiàn)在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究納入4 787例患者中白種人3 404例，黑種人571例，其他人種794例，18例患者未登記人種信息，因SEER數(shù)據(jù)庫(kù)納入患者種族結(jié)構(gòu)單一，以北美白人為主，為排除選擇偏倚本研究未將種族因素加入單因素及多因素分析?；颊呋九R床病理資料見(jiàn)表1。

2.2 胃腺癌術(shù)后患者危險(xiǎn)因素分析在單因素分析中(表1)，除了患者性別(P=0.120)、手術(shù)方式(P=0.094)，其他的所有因素(年齡、病理分級(jí)、LNR、AJCC第7版T分期、N分期、M分期)均與患者總體生存率存在相關(guān)性(P<0.001)；進(jìn)一步將這6個(gè)因素納入多因素Cox回歸分析(表2)，結(jié)果顯示5個(gè)因素(年齡、LNR、AJCC第7版T分期、N分期、M分期)是胃腺癌術(shù)后患者總體生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 Nomogram的建立及評(píng)價(jià)根據(jù)Cox回歸分析中顯示的獨(dú)立預(yù)后影響因素，應(yīng)用R軟件繪制胃腺癌患者術(shù)后1年、3年OS預(yù)測(cè)的列線圖(圖2)，建立Nomogram預(yù)后模型。通過(guò)將每個(gè)變量對(duì)應(yīng)的點(diǎn)向“分值”軸投射獲得的分?jǐn)?shù)相加，所得總分?jǐn)?shù)可對(duì)應(yīng)相應(yīng)的預(yù)測(cè)結(jié)果。高齡、LNR較大、TNM分期晚的患者預(yù)后較差。Nomogram模型的一致性指數(shù)為 0.708 (95%CI:0.696～0.720)。通過(guò)內(nèi)部驗(yàn)證繪制預(yù)測(cè)值與實(shí)際值的校準(zhǔn)圖,顯示Nomogram預(yù)后模型的1年、3年OS與實(shí)際一致性良好(圖3)，決策曲線分析評(píng)估Nomogram預(yù)后模型對(duì)于不同決策閾值的凈收益均高于AJCC第7版TNM系統(tǒng)的預(yù)測(cè)線(圖4)，凈收益率越大，說(shuō)明預(yù)測(cè)模型越準(zhǔn)確。

圖2 胃腺癌術(shù)后患者的1年、3年OS預(yù)測(cè)的列線圖

3 討論

胃腺癌的惡性程度高，手術(shù)是大多數(shù)患者的最有效的治療方案[7]。術(shù)后患者生存的危險(xiǎn)因素多樣，構(gòu)建科學(xué)便捷的預(yù)后模型可為患者術(shù)后臨床治療方案的制定提供指導(dǎo)[8]。盡管AJCC第7版TNM分期系統(tǒng)對(duì)胃癌患者生存具有顯著預(yù)測(cè)能力，但其不包括一些重要的影響因素，如年齡、腫瘤分化程度、治療方案選擇等，在不考慮以上因素的情況下，將同一TNM分期中的所有患者視為同一組則不能很好的區(qū)分患者預(yù)后。Nomogram的出現(xiàn)補(bǔ)充了以上AJCC第7版TNM分期系統(tǒng)的缺陷。Nomogram根據(jù)生物學(xué)和臨床因素建立圖形化統(tǒng)計(jì)學(xué)預(yù)后模型，在這項(xiàng)研究中，共有4 787例胃腺癌術(shù)后患者被納入并分析。在單變量和多變量分析中，LNR被證實(shí)為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡、AJCC第7版T分期、N分期、M分期也被證實(shí)。最后，建立了基于這些因素的Nomogram預(yù)后模型。在AJCC-TNM分期預(yù)后系統(tǒng)中，N分期是其中的一個(gè)重要因素[9]。而本研究中N分期(HR=1.172；95%CI：1.105～1.244；P<0.001)也是Nomogram模型的因素之一，用來(lái)預(yù)測(cè)胃腺癌患者術(shù)后1年、3年生存概率。由于淋巴結(jié)受累對(duì)手術(shù)的影響，作為一個(gè)關(guān)鍵的預(yù)測(cè)指標(biāo)，僅使用被檢查陽(yáng)性淋巴結(jié)的個(gè)數(shù)來(lái)評(píng)估患者預(yù)后仍然不完善，因其受手術(shù)淋巴清掃范圍的嚴(yán)重影響。本研究表明LNR似乎與外科手術(shù)無(wú)關(guān)，因?yàn)闊o(wú)論淋巴結(jié)手術(shù)多么廣泛，LNR都反映了其參與和轉(zhuǎn)移的能力,使用LNR評(píng)估胃腺癌術(shù)后患者生存風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)后續(xù)治療有指導(dǎo)意義[10-12]。

表1 胃腺癌術(shù)后患者總體生存相關(guān)預(yù)后因素及單因素分析

表2 胃腺癌術(shù)后患者總體生存相關(guān)預(yù)后因素的多因素分析

圖3 Nomogram模型的校準(zhǔn)圖

圖4 Nomogram模型和AJCC第7版TNM分期系統(tǒng)預(yù)測(cè)胃腺癌術(shù)后患者1年、3年生存的決策曲線分析

除LNR、AJCC第7版T分期、N分期、M分期之外，年齡也被納入到模型中。本研究發(fā)現(xiàn)年齡≥70 歲是胃腺癌患者術(shù)后影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.526；95%CI：1.406～1.656；P<0.001)。有研究[13]表明高齡胃癌術(shù)后患者的總體生存率差，這可能與手術(shù)對(duì)高齡患者生理功能和免疫系統(tǒng)的巨大損害，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥和死亡；高齡患者高血壓、糖尿病等合并癥多等因素相關(guān)。

本研究中根據(jù)Cox多因素回歸分析所得的獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立的Nomogram模型的一致性指數(shù)為0.708，校正曲線顯示Nomogram預(yù)測(cè)值與實(shí)際值相符度較高。表明該模型對(duì)于胃腺癌患者1年及3年的預(yù)后具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。DCA是一種評(píng)判預(yù)測(cè)工具可行性及效益的簡(jiǎn)易數(shù)學(xué)模型，本研究應(yīng)用DCA證實(shí)了Nomogram模型在預(yù)測(cè)胃腺癌術(shù)后患者1年、3年生存方面略優(yōu)于傳統(tǒng)AJCC第7版TNM分期系統(tǒng)[14-15]。

盡管本研究基于SEER大樣本多中心的數(shù)據(jù)，分析構(gòu)建Nomogram預(yù)后模型，大樣本數(shù)據(jù)確保了模型性能的穩(wěn)健性。但本研究是回顧性分析，應(yīng)開(kāi)展大規(guī)模、多中心的前瞻性研究，以驗(yàn)證研究結(jié)果避免選擇性偏倚。研究中使用的LNR臨界值可能不適合其他研究，可能需要包含各種LNR驗(yàn)證研究的Meta分析來(lái)確定最合適的分界值。