腎腦疾病中腎-腦作用機(jī)制的研究進(jìn)展

郎芯悅 郭夢(mèng)佳 洪洲 王建星 呂杭軍 陳士票 沈斌 黃佳 王敏（通訊作者）

（嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院 浙江 嘉興 314001）

腎臟疾病與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系越來越受到人們的關(guān)注。一方面，腦血管疾病和認(rèn)知、精神狀態(tài)的改變是急、慢性腎臟疾病的常見臨床并發(fā)癥[1]急性腎損傷與腦卒中、癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)，尿毒癥腦病在急性腎損傷患者中病情更嚴(yán)重，進(jìn)展更迅速。另一方面，基于醫(yī)院的流行病學(xué)研究表明約35%的腦卒中首發(fā)患者出現(xiàn)慢性腎病癥狀，如蛋白尿或腎小球?yàn)V過率較低；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)蛋白尿患者病情會(huì)顯著加劇神經(jīng)功能缺損和增加院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。由此可知，神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴發(fā)的腎功能障礙等癥狀，對(duì)疾病的預(yù)后產(chǎn)生不利的影響。由此可知，腎功能不全可能是腦卒中預(yù)后較差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一。本文旨在探討腎腦疾病中腎-腦之間的相互作用及機(jī)制，對(duì)腎腦疾病患者的預(yù)后和治療具有重要的臨床意義。

1.腎臟疾病中腎-腦作用的機(jī)制

目前腎臟疾病導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的病理生理學(xué)過程仍不明確。盡管分子水平研究表明多種機(jī)制參與了與腎臟疾病相關(guān)的腦損傷癥狀，如尿毒癥毒素、中性白細(xì)胞浸潤(rùn) 、炎癥因子、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等，但腎-腦之間的血腦屏障功能受損被認(rèn)為在此方面起著關(guān)鍵作用。

1.1 血腦屏障功能受損

腎損傷后大量炎性細(xì)胞因子浸潤(rùn)，腦微血管通透性增加，血腦屏障被破壞，有毒代謝物進(jìn)入大腦，從而導(dǎo)致腦水腫、神經(jīng)炎癥反應(yīng)和功能紊亂。對(duì)于循環(huán)中細(xì)胞因子如何通過血腦屏障的，其可能機(jī)制是全身性炎性細(xì)胞因子直接作用于血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞，引起結(jié)構(gòu)蛋白MMP-2，9 活性增強(qiáng)，claudin-5 和ZO-1 蛋白降解此外，大腦的室周器和脈絡(luò)叢等區(qū)域缺乏血腦屏障的保護(hù)，更易受外周炎癥等刺激的影響。

1.2 腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)紊亂

急慢性腎臟疾病造成的全身炎癥反應(yīng)，可降低腦內(nèi)兒茶酚胺物質(zhì)的水平，影響海馬突觸傳遞以及增強(qiáng)海馬興奮性突觸后電位[3]；同時(shí)由于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能異常，造成腦內(nèi)興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)失衡，中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度活躍，氧自由基生成增多，谷氨酸釋放增加，多巴胺代謝抑制，出現(xiàn)情緒改變、認(rèn)知障礙及運(yùn)動(dòng)能力降低的表現(xiàn)[4]。

1.3 腦血管結(jié)構(gòu)和功能受損

腎臟疾病進(jìn)程中出現(xiàn)高磷酸鹽水平，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，可通過誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的成骨表型的改變直接引起動(dòng)脈鈣化[5]。此外，腎損傷后血腦屏障的破壞，大量血管緊張素II、前列腺素E2 等物質(zhì)進(jìn)入腦內(nèi)，活性氧、亞硝酸鹽等細(xì)胞毒性物質(zhì)生成增多，直接導(dǎo)致腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡[6]。

2.神經(jīng)系統(tǒng)疾病中腎-腦作用的機(jī)制

大腦作為人體器官的控制中心，對(duì)腎臟的活動(dòng)如腎血流量的調(diào)節(jié)，可以通過大腦的神經(jīng)調(diào)節(jié)途徑進(jìn)行調(diào)節(jié)。神經(jīng)系統(tǒng)疾病對(duì)腎功能具有直接的損害作用，其機(jī)制是多因素的，越來越多的證據(jù)表明，大腦可通過中樞、外周兩種途徑影響腎功能。腎功能障礙的出現(xiàn)可增加腦血管鈣化和動(dòng)脈硬化的程度，從而加重腦血管疾病的臨床癥狀，影響疾病的預(yù)后。

2.1 中樞機(jī)制

腦內(nèi)中樞調(diào)節(jié)區(qū)域的損傷可能是出現(xiàn)腎功能障礙的原因之一。損傷皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)及下丘腦室旁核可導(dǎo)致腎血流量減少、腎小球?yàn)V過率降低和尿鈉排泄減少等。另一方面，由腎感覺傳入神經(jīng)和交感傳出神經(jīng)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)異常改變也是導(dǎo)致腎功能損害增強(qiáng)的原因。去腎神經(jīng)手術(shù)后可顯著抑制腎臟損傷的程度，同時(shí)阻止腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)CGRP受體和α2-腎上腺素能受體，可減少神經(jīng)系統(tǒng)疾病對(duì)腎臟的損傷[7]。

2.2 炎癥、內(nèi)分泌免疫機(jī)制

腦損傷后機(jī)體激活下丘腦-腺垂體-腎上腺軸，致使血清糖皮質(zhì)激素濃度升高，引起腎小球?yàn)V過率的降低；血清兒茶酚胺含量長(zhǎng)時(shí)間增高，引起腎血管收縮，導(dǎo)致腎臟缺血、纖維化等病理生理表現(xiàn)；體內(nèi)血管緊張素II 積聚，TGF-β 表達(dá)增加，改變腎臟血流動(dòng)力學(xué)并且刺激腎臟巨噬細(xì)胞的聚集，導(dǎo)致腎功能不全[8]。炎癥因子（C 反應(yīng)蛋白，IL-6，IL-1β，TNF-α，等）釋放增加，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)增加，釋放大量氧自由基、蛋白水解酶等物質(zhì)不斷加重腎臟損傷，并可通過TGF-β/SMAD 通路誘導(dǎo)腎纖維[9]。

2.3 microRNA 的調(diào)節(jié)

有研究發(fā)現(xiàn)miR-21，29c，200b/c 等可上調(diào)腎小管上皮細(xì)胞肌動(dòng)蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)，增加足細(xì)胞去分化和腎小球膜細(xì)胞活化，誘導(dǎo)腎臟纖維。而miR-181a 通過激活TLB/NF-κB 信號(hào)通路，可減輕因腎小管細(xì)胞凋亡和腎小球硬化造成的腎功能損傷[10]。

3.結(jié)論

綜上所述，腎-腦相互作用仍然是一個(gè)還未被充分研究和使用的概念，但它與心-腎相互作用同樣具有重要的臨床意義。從以上闡述可以看出，腎-腦相互作用的機(jī)制通常與組織結(jié)構(gòu)的破壞，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及某些重要基因表達(dá)的變化等機(jī)制相關(guān)。未來可以就腎-腦相互作用的進(jìn)一步機(jī)制進(jìn)行大樣本，高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以幫助臨床建立新的治療策略。