延緩衰老的干預(yù)措施

劉國(guó)興

（廣州市南沙區(qū)欖核鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，廣東 廣州 510000）

0 引言

衰老，廣義上定義為影響大多數(shù)生物體的依賴時(shí)間的功能衰退。衰老的特點(diǎn)是逐漸丟失生理結(jié)構(gòu)和功能的完整性，增加死亡的脆弱性與生物體受損。在人類很多疾病比如糖尿病、心血管系統(tǒng)疾病和神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中，這種衰退或喪失是人類多種病理的主要危險(xiǎn)因素。

隨著全球老齡化進(jìn)程加劇，國(guó)內(nèi)人口紅利消退，通過延緩衰老，延長(zhǎng)壽命，挖掘人力資源潛能成為一種需求[1]。為探索衰老延緩及實(shí)現(xiàn)壽命延長(zhǎng)，科研人員進(jìn)行了多種多樣的研究干預(yù)措施思路及模式。

1 干預(yù)措施

1.1 消除衰老細(xì)胞

隨著時(shí)間進(jìn)展，細(xì)胞增殖次數(shù)的增加，在某一臨界后在細(xì)胞群體中年輕與衰老細(xì)胞的比例將逐漸失衡，衰老細(xì)胞比例將占主體，因而通過在細(xì)胞基因水平遺傳消除或者群體中消除衰老細(xì)胞，提高年輕細(xì)胞比例成為一種探索影響表觀衰老的研究思路及模式。研究人員進(jìn)行了一些探索性試驗(yàn)，使用基因消除或者或衰老細(xì)胞清除藥物[2]。

1.2 異齡異體共生

異齡異體共生是指通過吻合術(shù)，幼齡動(dòng)物與老年動(dòng)物通過血液循環(huán)的融合與共生[3]。這一造模被用于研究延緩衰老，發(fā)現(xiàn)能夠延長(zhǎng)年老動(dòng)物壽命。

1.3 延緩衰老的小分子化合物

該條目下的小分子化合物跟消除衰老細(xì)胞的藥物在機(jī)制靶向上不同，其通過腺苷單磷酸酯活化蛋白激酶(AMPK)、雷帕霉素(mTOR)的機(jī)制靶點(diǎn)、熱量限制(CR)、c-Jun N端激酶(JNK)和線粒體代謝調(diào)節(jié)等作為候選機(jī)制[4]，開展廣泛的不同物種模型下的探索，發(fā)現(xiàn)這些藥物和分子通過靶向這些機(jī)制延長(zhǎng)了普通模型生物(線蟲、果蠅或老鼠)的壽命，具有延緩衰老的潛能。

1.4 限食

限食，目前研究實(shí)驗(yàn)多指基于某種研究目的，在標(biāo)準(zhǔn)飲食基礎(chǔ)上，按某一比例減少總的喂食量或者特定的某些成分含量來進(jìn)行模型觀察?；谶@一模式的研究認(rèn)為在小鼠中限食可以延長(zhǎng)壽命，癌癥發(fā)病率降低和皮膚老化減輕，內(nèi)臟脂肪生成的減少，免疫活力恢復(fù)，同時(shí)使糖尿病、心血管疾病等疾病的生物標(biāo)志物或危險(xiǎn)因素減少[5]。

1.5 重編程

將衰老的體細(xì)胞重新編程成 iPSCs可以將一些衰老的標(biāo)志，包括端粒長(zhǎng)度、線粒體適應(yīng)性、核形態(tài)學(xué)異常、異染色質(zhì)標(biāo)記丟失以及基因表達(dá)恢復(fù)到年輕的胚胎狀態(tài)[6]。

2 討論

在多種思路和模式下探索延緩衰老，使得近年來，對(duì)于延緩衰老的認(rèn)識(shí)得到很大發(fā)展。如在實(shí)行近 10年的美國(guó)衰老干預(yù)測(cè)試項(xiàng)目（Interventions Testing Program-ITP）篩選出 6種化合物（Aspirin、Rapamycin、17ɑEstradiol、Acarbose、Nordihydroguaiaretic acid、Protandim ?）在小鼠中具有延緩衰老、延長(zhǎng)壽命陽性測(cè)試結(jié)果,同時(shí)發(fā)現(xiàn)延緩衰老藥物存在性別差異性[7]。然而目前研究延緩衰老的物種多集中于低等物種或者單細(xì)胞，而非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究需要更多探索，其中可能存在的物種差異性可能導(dǎo)致延緩衰老的干預(yù)因素或者措施在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，甚至于人，出現(xiàn)非一致收益。

利用藥物或者小分子化合物消除衰老細(xì)胞或者對(duì)細(xì)胞延緩衰老進(jìn)程，其實(shí)質(zhì)是對(duì)細(xì)胞群體年輕細(xì)胞/衰老細(xì)胞比例的優(yōu)化。利用這兩種調(diào)節(jié)模式，研究者進(jìn)行了多種物種實(shí)驗(yàn)，但我們回顧這些實(shí)驗(yàn)時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)其存在以下爭(zhēng)議或者障礙：首先，機(jī)制不完全明確，目前認(rèn)為潛在延緩衰老（包括消除衰老細(xì)胞）藥物或者小分子化合物能較為明確作用機(jī)制的仍然局限于少數(shù)的保守途徑如腺苷單磷酸酯活化蛋白激酶(AMPK)、雷帕霉素(mTOR)的機(jī)制靶點(diǎn)、熱量限制(CR)、c-Jun N端激酶(JNK)和線粒體代謝調(diào)節(jié)。需要更多的新機(jī)制探索，促進(jìn)研究領(lǐng)域的拓展。其次，眾多該模式下的藥物或小分子化合物的研究，缺少藥理規(guī)范如藥物動(dòng)力學(xué)，藥物代謝學(xué)及毒理學(xué)，存在藥物或小分子化合物給藥濃度在相對(duì)于人而言可能是中毒劑量或者低于最小有效劑量，此外在已報(bào)告文獻(xiàn)中在動(dòng)物模型中也鮮有明確的肝腎損傷數(shù)據(jù)。在此爭(zhēng)議下，其臨床轉(zhuǎn)化將面臨多種障礙及疑慮。

3 展望

隨著科研技術(shù)的更新迭代，新技術(shù)和新概念的提出或許將為目前困擾研究人員的障礙提供支點(diǎn)。令人感興趣的是，隨著在衰老研究領(lǐng)域新一代測(cè)序技術(shù)的產(chǎn)生、發(fā)展與應(yīng)用，可能產(chǎn)生有益的影響，因?yàn)樗兄谠u(píng)估在衰老生物體中單個(gè)細(xì)胞的特定積累中的遺傳和表觀遺傳變化[8]。這些技術(shù)已經(jīng)被用于確定長(zhǎng)壽個(gè)體的全基因組序列，在壽命較短和壽命較長(zhǎng)的動(dòng)物物種和種株之間進(jìn)行基因組比較研究，并以最高分辨率分析年齡相關(guān)的表觀遺傳學(xué)變化。期待新的火花點(diǎn)燃研究延緩衰老的整片草原。