乳腺癌的治療進(jìn)展

賀剛 高靜羿 任蜀江 李曉斌 梁奮莉（通訊作者）

（1 西安醫(yī)學(xué)院卓越醫(yī)師1503 班 陜西 西安 710021）

（2 西安醫(yī)學(xué)院病理教研室 陜西 西安 710021）

乳腺癌是威脅全球女性健康的主要?dú)⑹?。中?guó)腫瘤防治研究的最新統(tǒng)計(jì)報(bào)告指出，2015 年乳腺癌發(fā)病率居我國(guó)女性癌癥發(fā)病構(gòu)成的第一位，死亡率居女性惡性腫瘤死亡構(gòu)成的第五位[1]。但值得欣慰的是近年來(lái)乳腺癌治療進(jìn)展迅速，由單一的外科治療轉(zhuǎn)變?yōu)橐酝饪茷橹鞯木C合治療模式，由經(jīng)驗(yàn)治療邁入了建立在基因檢測(cè)和分子靶向藥物基礎(chǔ)上的精準(zhǔn)化治療。

按基因表達(dá)譜差異，乳腺癌可分為luminalA 型、luminalB型、HER2 過(guò)表達(dá)型、基底細(xì)胞樣型等分子亞型，不同亞型臨床表現(xiàn)及預(yù)后差異明顯，對(duì)相同治療手段的反應(yīng)不一。據(jù)此，2011 年St.Gallen 國(guó)際乳腺癌會(huì)議按分子乳腺癌亞型推薦輔助治療方案：luminalA 型、luminalB 型患者需進(jìn)行內(nèi)分泌治療；luminalB 型、HER2 過(guò)表達(dá)型及基底細(xì)胞樣型患者預(yù)后差且對(duì)化療敏感，術(shù)后常規(guī)輔助化療；HER2 過(guò)表達(dá)患者需進(jìn)行HER2 靶向治療[2]。本文闡述近年來(lái)乳腺癌輔助治療的相關(guān)進(jìn)展。

1.內(nèi)分泌治療

激素受體表達(dá)陽(yáng)性的luminal 型患者占總體乳腺癌60-70%，內(nèi)分泌治療對(duì)其有較好的療效。內(nèi)分泌治療的方法有抑制雌激素產(chǎn)生的芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor, AI）如來(lái)曲唑、依西美坦等；選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑如他莫昔芬和氟維司群等；以及抑制卵巢功能（ovarian function suppression,OFS）的雙側(cè)卵巢切除、卵巢放療和藥物去勢(shì)如戈舍瑞林等。對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌首選他莫昔芬；對(duì)絕經(jīng)后患者，優(yōu)先選用AI。對(duì)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的luminal 型患者，采用OFS 聯(lián)合AI可顯著改善預(yù)后。臨床實(shí)驗(yàn)顯示術(shù)后十年他莫昔芬或七年AI 治療，較常規(guī)五年內(nèi)分泌治療能進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。

超過(guò)40% HR+HER2-乳腺癌患者有PIK3CA 突變，PI3K 抑制劑Alpelisib 對(duì)具PIK3CA 突變、經(jīng)內(nèi)分泌治療無(wú)效的絕經(jīng)后晚期HR+HER2-患者有顯著療效，近期被FDA 批準(zhǔn)用于臨床。CDK4/6 抑制劑palbociclib 與Ribociclib 也先后被FDA 批準(zhǔn)，用于絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性HR+HER2-患者。對(duì)絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移患者，將CDK4/6 抑制劑與內(nèi)分泌治療聯(lián)合應(yīng)用也獲得較好療效[4]。

2.HER2靶向治療

對(duì)HER2 過(guò)表達(dá)患者，應(yīng)用曲妥珠單抗進(jìn)行靶向性治療可顯著改善預(yù)后。臨床研究顯示，對(duì)晚期HER2 過(guò)表達(dá)患者，聯(lián)合應(yīng)用兩種作用于HER2 蛋白不同結(jié)構(gòu)域的單抗——曲妥珠與帕妥珠，可顯著延長(zhǎng)無(wú)病生存時(shí)間[5]；對(duì)此類(lèi)患者的新輔助治療，聯(lián)合應(yīng)用雙靶向藥物也較單用曲妥珠單抗能更顯著的提高病理完全緩解率[6]。

對(duì)HER2 單抗耐藥的患者，將新型HER2 特異性酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）Tucatinib 與曲妥珠單抗及卡培他濱聯(lián)用可顯著改善患者預(yù)后[7]。此外，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了兩種HER2 抗體偶聯(lián)藥物：T-DM1 由曲妥珠單抗與細(xì)胞毒藥物DM1 偶聯(lián)而成，具有靶向性和細(xì)胞毒雙重效應(yīng)，用于接受過(guò)曲妥珠單抗和/或紫杉治療的HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，以及新輔助治療中應(yīng)用曲妥珠單抗和/或紫杉后有殘存病灶的HER2 陽(yáng)性早期乳腺癌患者；DS-8201 為曲妥珠單抗與新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑DXd 偶聯(lián)，用于經(jīng)曲妥珠、帕妥珠以及T-DM1 治療后仍然進(jìn)展的HER2 過(guò)表達(dá)患者[4]。

3.化療

化療是乳腺癌患者術(shù)后常規(guī)治療輔助方案，特別對(duì)基底樣型乳腺癌，目前還沒(méi)有特異性的靶向治療手段，只能選擇化療。在手術(shù)治療之前進(jìn)行的新輔助化療，可縮小局部及區(qū)域淋巴結(jié)中的腫瘤組織，并可根據(jù)療效判定患者對(duì)藥物的敏感性，指導(dǎo)后續(xù)治療。臨床研究證實(shí)，加大化療劑量、增加化療周期并不能改善療效?；谀[瘤越小生長(zhǎng)速度越快的理論，對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性病人使用粒細(xì)胞集落刺激因子支持下的劑量相同、給藥間歇縮短的劑量密集化療，療效優(yōu)于常規(guī)間歇化療[8]。

盡管效果顯著，化療也會(huì)引起粒細(xì)胞減少、心臟毒性、骨髓異常等嚴(yán)重副作用。隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入，眾多治療靶點(diǎn)及分子靶向藥物涌現(xiàn)[8]，乳腺癌的輔助化療逐漸從標(biāo)準(zhǔn)化治療向“量體裁衣”的個(gè)體化治療發(fā)展。病人是否接受輔助化療、選擇何種化療方案，需根據(jù)反映其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)后指標(biāo)和檢測(cè)治療靶點(diǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)來(lái)確定。如BRCA1/2 基因突變的乳腺癌患者，對(duì)鉑類(lèi)及蒽環(huán)類(lèi)化療藥敏感，而對(duì)紫杉類(lèi)敏感性差。PARP 抑制劑是針對(duì)BRCA1/2 基因突變的靶向藥物，F(xiàn)DA 已先后批準(zhǔn)olaparib 和Talaroparib 兩種PARP 抑制劑，用于BRCA1/2 突變的HER2 陰性晚期乳腺癌[4]。

4.免疫治療

近年來(lái)，以免疫檢查點(diǎn)抗體為代表的腫瘤免疫治療取得了突破性進(jìn)展。目前FDA 已批準(zhǔn)6 種免疫檢查點(diǎn)單抗用于黑色素瘤、肺癌、腎癌等腫瘤的治療，其中5 種針對(duì)程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）及程序性死亡受體配體1（PD-L1）[9]。上述免疫檢查點(diǎn)抗體通過(guò)阻斷抑制性免疫檢查點(diǎn)分子，釋放腫瘤特異性T細(xì)胞活性而發(fā)揮作用。相較其他分子亞型，三陰性乳腺癌的腫瘤突變率及PD-L1 陽(yáng)性率更高，故臨床免疫治療實(shí)驗(yàn)多針對(duì)此型患者。對(duì)PD-L1 陽(yáng)性的三陰性乳腺癌，PD-L1單抗療效好，且患者越是早期應(yīng)用，對(duì)免疫治療的反應(yīng)越好[10]。乳腺癌是一組高度異質(zhì)性疾病。即使在同一種乳腺癌分子亞型患者之間，甚至同一患者的不同治療階段仍然存在異質(zhì)性。盡管當(dāng)前臨床工作中已按分子分型及變異基因靶點(diǎn)對(duì)乳腺癌施行個(gè)體化、綜合性的輔助治療方案，部分患者仍會(huì)因耐藥導(dǎo)致治療失敗，未來(lái)需要更深入的相關(guān)研究，推動(dòng)更精準(zhǔn)化的檢測(cè)手段及相應(yīng)靶點(diǎn)治療藥物的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。