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    基于藥效團(tuán)模型的藥物設(shè)計(jì)與篩選

    2020-12-02 07:48:07劉景陶
    科技創(chuàng)新與應(yīng)用 2020年34期
    關(guān)鍵詞:篩選

    劉景陶

    摘? 要:隨著計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)的發(fā)展,通過(guò)人工智能機(jī)器深度學(xué)習(xí)功能,進(jìn)行藥效基團(tuán)模型模建虛擬受體圖形,并作3D構(gòu)效分析、推測(cè)受體的空間形象、挑選藥物活性、計(jì)算配體與受體結(jié)合能量,從而發(fā)現(xiàn)新藥?;谒幮F(tuán)模型的藥物設(shè)計(jì)與篩選已成為現(xiàn)代藥物研發(fā)的重要方法和主要策略。

    關(guān)鍵詞:藥物設(shè)計(jì);藥效團(tuán);篩選

    中圖分類號(hào):R91? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A? ? ? ? ?文章編號(hào):2095-2945(2020)34-0069-03

    Abstract: With the development of computer-aided drug design technology, the pharmacophase model is used to model the virtual receptor graph through the deep learning function of artificial intelligence machine, and 3D structure-activity analysis is performed to predict the spatial image of the receptor, select drug activity, and calculate the binding energy of ligand and receptor, so as to find new drugs. Drug design and screening based on pharmacophore model has become an important method and main strategy in modern drug development.

    Keywords: drug design; pharmacophore; screening

    1 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法學(xué)

    隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)與藥物設(shè)計(jì)學(xué)科的融合,利用計(jì)算機(jī)的模擬技術(shù)和圖形技術(shù)進(jìn)行藥物分子篩選成為一門嶄新的學(xué)科。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)通過(guò)對(duì)配體和受體間相互作用的原理的研究。是基于各種分子模擬技術(shù)及各種數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法,在缺乏受體結(jié)構(gòu)的情況下,可以進(jìn)行基于配體小分子的虛擬篩選。即間接法,從一系列分子中尋找出受體活性位點(diǎn),再以此設(shè)計(jì)新的配體。

    現(xiàn)代藥物研發(fā)工作中,基于結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)已成為臨床前藥物開發(fā)有效策略的標(biāo)志。隨著對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)和功能的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入,以及基因組學(xué)推進(jìn)了基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)新藥的進(jìn)步,并為該策略應(yīng)用于新療法的藥物開發(fā)提供了巨大的保障。人類基因組測(cè)序結(jié)果表明有20000~25000個(gè)人類蛋白編碼基因,每個(gè)基因可以為一種蛋白質(zhì)編碼,這些蛋白負(fù)責(zé)實(shí)現(xiàn)人體內(nèi)所有的細(xì)胞功能。同時(shí)這些蛋白也可以參與病理過(guò)程。為了充分利用新靶點(diǎn)和結(jié)構(gòu)信息,需要深入了解酶的功能、理解分子設(shè)計(jì)的基本原理、并明確基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)藥物活性分子時(shí)可能面臨的障礙,因而為基于結(jié)構(gòu)的新藥設(shè)計(jì)和新藥研發(fā)提供獨(dú)特的機(jī)會(huì)和挑戰(zhàn)?;诮Y(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的方法徹底改變了藥物化學(xué)實(shí)踐過(guò)程和臨床前藥物研發(fā)過(guò)程。

    2 通過(guò)間接法進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)

    相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)可能產(chǎn)生相似的生物活性,這就是配體相似性原則,在配體相似性原則指導(dǎo)下,將化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的一對(duì)生物靶標(biāo)的活性作系統(tǒng)的相關(guān)性分析,采用“全局”或“局部”的分子觀點(diǎn),揭示并預(yù)測(cè)化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性的關(guān)系?;瘜W(xué)結(jié)構(gòu)決定著藥理作用和成藥性, 雜泛性關(guān)系到藥效、藥代和安全性等內(nèi)容,利用靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)或根據(jù)藥物分子的結(jié)構(gòu)的相似性或藥效團(tuán)總結(jié)出的規(guī)律或模型,可對(duì)藥物分子的雜泛性進(jìn)行預(yù)測(cè)。

    基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì),在許多首創(chuàng)藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中的成功應(yīng)用,產(chǎn)生了藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中的新概念和新工具。高強(qiáng)度同步源的X射線的出現(xiàn),可以提供許多蛋白質(zhì)-復(fù)合物的高分辨率X射線晶體結(jié)構(gòu)。實(shí)現(xiàn)從分子層面考察和靶點(diǎn)的相互作用,從而指導(dǎo)早期先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。通過(guò)這些三維相互作用和生物活性信息,決定下一步分子設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化工作。

    藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程,需要進(jìn)行分子修飾,以提高結(jié)構(gòu)活性和選擇性或改善理化參數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)特征?;诮Y(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)方法可減少分子迭代,降低成本,加快候選藥物的發(fā)現(xiàn)過(guò)程。

    結(jié)構(gòu)相似,作用類型相同,活性不同的一系列藥物分子,具有相同的結(jié)構(gòu)基團(tuán),它們都能與同一蛋白質(zhì)的活性位點(diǎn)作用。因此,可以在同一簇藥物分子的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,發(fā)現(xiàn)共同的藥效團(tuán),這屬于一種間接的藥物設(shè)計(jì)方法。間接藥物設(shè)計(jì)主要包括基于配體的藥效團(tuán)模型,基于配體相似性的篩選及3D-QSAR等方法。

    到目前為止,大部分靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)并不清楚,有些只獲知靶點(diǎn)蛋白的一級(jí)結(jié)構(gòu)是很有限的,通過(guò)分子疊合與相似性工具可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)化分子疊合并使得分子三維相似性最大化。受體對(duì)配體分子的識(shí)別是通過(guò)三維分子表面互補(bǔ)實(shí)現(xiàn)。用表面的分子結(jié)構(gòu)相似,使得疊合結(jié)構(gòu)的分子體積最小,生成一套配體小分子的三維活性構(gòu)象的結(jié)構(gòu)并進(jìn)行分子疊合,這就是基于三維藥物小分子結(jié)構(gòu)的間接設(shè)計(jì)以及虛擬篩選。

    基于藥物小分子的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)是在蛋白質(zhì)靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)沒有探明的情況下,在一簇結(jié)構(gòu)相似藥物小分子的基礎(chǔ)上,通過(guò)藥物的結(jié)構(gòu)和活性之間的關(guān)系進(jìn)行設(shè)計(jì),即通過(guò)構(gòu)象研究推測(cè)配體分子共同的藥效基團(tuán)模型用于模建虛擬受體圖形,并作3D構(gòu)效分析,推測(cè)受體的空間形象。包括基于藥效團(tuán)的方法和配體相似性的整合方法。

    間接藥物設(shè)計(jì)把已認(rèn)知的配體分子的結(jié)構(gòu)作為設(shè)計(jì)模板,對(duì)一系列具有作用機(jī)制相同的藥物分子,分析其內(nèi)部的結(jié)構(gòu),提示同類配體分子的反應(yīng)位置和三維特征,虛擬出藥效基團(tuán)模型,并構(gòu)建出受體的模擬構(gòu)型,然后通過(guò)模擬構(gòu)型進(jìn)行虛擬篩選,得到先導(dǎo)化合物;對(duì)所得到的先導(dǎo)化合物經(jīng)過(guò)若干次設(shè)計(jì)和反復(fù)優(yōu)化,最后把活性最強(qiáng)的先導(dǎo)化合物作為候選藥物,從而完成虛擬篩選。

    3 基于藥效團(tuán)模型的藥物設(shè)計(jì)

    3.1 基于配體的藥效團(tuán)模型

    藥效團(tuán)模型是指藥物活性分子中對(duì)活性起著重要作用下“藥效特征元素”及其空間排列形式。藥效團(tuán)并不是代表某個(gè)分子或某個(gè)具體官能團(tuán),而是代表一類化合物與同一受體共有的相互作用,可以認(rèn)為是大量活性化合物的共同成藥或活性特征。藥效團(tuán)是由藥效特征元素組成的。這些“藥效特征元素”是配體與受體發(fā)生相互作用時(shí)的活性位點(diǎn),既可能是原子或原子團(tuán),也可能是某些化學(xué)特定結(jié)構(gòu),如氫鍵給體、氫鍵受體、疏水基團(tuán)、正電子和負(fù)電離子及芳環(huán)中心等組成。氫鍵供體主要是指能夠提供氫的基團(tuán),也包括一些較弱氫鍵供體,如巰基(-SH)等。疏水中心是指和不帶電原子或電負(fù)性中心相連的一組連續(xù)的碳原子或基團(tuán),如-CH3、-C2H5及-Phenyl等。正電中心或負(fù)電中心是指能與受體形成鹽橋或較強(qiáng)的靜電相互作用,帶有電荷的原子或基團(tuán)。常用的正電中心如-NH3+,負(fù)電中心由-COO-等基團(tuán)組成。

    藥物分子可以看作是由骨架與藥效團(tuán)組合而成,一個(gè)藥效團(tuán)是與一個(gè)化合物的一定生物活性有關(guān)的圖像集合,藥效團(tuán)是對(duì)已認(rèn)知的活性分子結(jié)構(gòu)本質(zhì)的剖析,是對(duì)現(xiàn)實(shí)藥物分子的進(jìn)一步解析,得到基于藥物小分子的藥效團(tuán)模型需要有一系列作用于同一受體結(jié)合位點(diǎn),具有相同作用分理的活性化合物,由這些活性物質(zhì)的可靠數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)特征預(yù)測(cè)配體分子與蛋白質(zhì)結(jié)合時(shí)的重要基團(tuán)或性質(zhì)功能特征,以及這些基團(tuán)和功能特征之間的空間排列。藥效團(tuán)構(gòu)建這一過(guò)程也稱作藥效團(tuán)映射。建好藥效團(tuán)模型后,可利用藥效團(tuán)搜尋已知小分子化學(xué)品數(shù)據(jù)庫(kù)尋找新骨架活性分子,及定性或定量地解釋化合物構(gòu)效關(guān)系(QSAR),闡明化合物的選擇性機(jī)理。由于藥效團(tuán)模型中包含了配體和受體靶點(diǎn)結(jié)合的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù),因此不僅能優(yōu)化結(jié)構(gòu),還能預(yù)測(cè)出更多新的先導(dǎo)化合物。

    藥效團(tuán)的識(shí)別有分子疊合和活性類似法。系列分子疊合要求與靶點(diǎn)作用機(jī)制相同。活性強(qiáng)度大剛性較大,結(jié)構(gòu)差別較大即多樣性較豐富,可獲得更可信的模型。每個(gè)分子都作構(gòu)象分析,然后對(duì)各分子的低能構(gòu)象進(jìn)行疊合。活性類似法從一組不同結(jié)構(gòu)和生物活性的配體的低能構(gòu)象中抽取出關(guān)鍵的特征,進(jìn)行各配體構(gòu)象的重疊,使每個(gè)分子盡可能處于低能構(gòu)象,關(guān)鍵特征盡可能重疊在一起,經(jīng)過(guò)反復(fù)疊合,找到最好的重疊構(gòu)象。

    3.2 基于配體的藥效團(tuán)模型構(gòu)建步驟

    G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)擁有1000多個(gè)成員,參與許多重要的生理和病理過(guò)程,是全人類基因組中最大的膜蛋白簇系。它們受體的共同點(diǎn)是立體結(jié)構(gòu)中都七個(gè)跨膜α-螺旋。通過(guò)表征一系列不同的G蛋白,發(fā)現(xiàn)其具有不同的氨基酸序列,可以與不同的受體結(jié)合,還可以激活或拮抗不同效應(yīng)器。效應(yīng)器是可以產(chǎn)生笫二信使的酶或離子通道。基于已知的GPCR高分辨率結(jié)構(gòu),建立更可靠的GPCR蛋白模型-同源模建結(jié)構(gòu),并將這些模型用于靶向GPCR的藥物研發(fā)。這就是基于配體藥效團(tuán)模型構(gòu)建的過(guò)程,隨著以X射線晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)的GPCR新型配體的發(fā)展,基于結(jié)構(gòu)的藥物研發(fā)的策略已成為重要的藥物設(shè)計(jì)途徑。

    3.3 基于配體的藥效團(tuán)模型的應(yīng)用

    2000年,視紫紅質(zhì)素的X射線晶體結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn),建立了許多GPCR蛋白模型,并成功地把這些模型應(yīng)用于靶向GPCR的研發(fā)。2007年,藥物成功設(shè)計(jì)了β2腎上腺素能受體反向激動(dòng)劑和激動(dòng)劑-受體復(fù)合物X射線晶體結(jié)構(gòu),接著,β1腎上腺素能受體、β2腎上腺素能受體、腺苷A2A受體多巴胺D3受體和CCR5受體等許多GPCR結(jié)構(gòu)相繼得到確定,成為基于結(jié)構(gòu)的GPCR藥物設(shè)計(jì)的成功案例。

    4 基于配體的藥效團(tuán)模型的虛擬篩選

    虛擬篩選是基于藥物設(shè)計(jì)理論,借助計(jì)算機(jī)技術(shù)發(fā)展起來(lái)的一種新型藥物篩選方法,是利用專業(yè)計(jì)算機(jī)軟件模擬化合物與醫(yī)用靶點(diǎn)的結(jié)合,通過(guò)預(yù)測(cè)結(jié)合能力從化合物數(shù)據(jù)庫(kù)中高效挑選苗頭化合物。對(duì)于三維結(jié)構(gòu)已知的受體,可以分析受體結(jié)合位點(diǎn)的醫(yī)用方式和空間特征,建立起基于受體的三維藥效團(tuán),根據(jù)結(jié)構(gòu)和空間互補(bǔ)的原則,能推斷得到配體的結(jié)構(gòu)形狀。也可以根據(jù)已知的復(fù)合物的立體結(jié)構(gòu),直接分析觀察藥效團(tuán)。對(duì)于三維結(jié)構(gòu)沒有認(rèn)知的蛋白質(zhì),可通過(guò)同源模建,構(gòu)建分子模型,根據(jù)一系列活性藥物分子的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù),進(jìn)行結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究,從中總結(jié)出一些對(duì)活性至關(guān)重要的原子和基團(tuán)及其空間關(guān)系,模建出三維(3D)藥效團(tuán)模型進(jìn)行虛擬篩選。

    常用的基于配體的虛擬篩選策略有基于配體藥效團(tuán)模型法及基于分子相似性虛擬篩選等。基于藥效團(tuán)模型的虛擬篩選是計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中一種常見方案,該方法利用配體的部分結(jié)構(gòu)特征,通過(guò)構(gòu)建藥效團(tuán)模型搜索化合物數(shù)據(jù)庫(kù),對(duì)具有相同作用機(jī)制的化合物進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系研究。

    基于藥物藥效團(tuán)模型的三維結(jié)構(gòu)搜尋方法,即藥效團(tuán)搜尋,是以藥效團(tuán)模型為搜尋目標(biāo),搜尋藥物小分子三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù),得到新結(jié)構(gòu)藥物分子。

    基于配體相似性的分子搜尋方法主要是二維結(jié)構(gòu)搜尋。二維結(jié)構(gòu)搜尋包括二維子結(jié)構(gòu)搜尋和二維相似性搜尋。二維子結(jié)構(gòu)搜尋即子結(jié)構(gòu)匹配,是在數(shù)據(jù)庫(kù)中找出具有與提問結(jié)構(gòu)相同子結(jié)構(gòu)的化合物分子。二維相似性搜尋與提問結(jié)構(gòu)某些特征相似的化合物分子,能命中包括生物電子等排體在內(nèi)的拓?fù)涮卣骱碗娦韵嗨菩苑肿印?/p>

    5 結(jié)論

    基于藥效團(tuán)模型的藥物設(shè)計(jì)與篩選是進(jìn)行藥物研發(fā)的重要手段,其本質(zhì)是利用分子相似性原理。虛擬篩選進(jìn)行活性收集,主要以相似性搜索和機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)行收集,這些方法代表了具有一定精確度的預(yù)測(cè)。以一個(gè)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)作為起點(diǎn),衍生出一個(gè)系列,一個(gè)先導(dǎo)化合物系列是一個(gè)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)的類似物所組成的化合物庫(kù),先導(dǎo)化合物系列可以用來(lái)建立一個(gè)局部的構(gòu)效關(guān)系,從而進(jìn)行基于藥效團(tuán)模型的藥物設(shè)計(jì)與篩選。

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