吡咯烷-2,4-二酮類化合物的合成*

聶 磊，閆 琳，韓 超，2

(1 華北理工大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，河北 唐山 063210；2 唐山三友集團有限公司，河北 唐山 063305)

在20世紀(jì)初，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)許多天然產(chǎn)物中，都存在吡咯烷-2,4-二酮結(jié)構(gòu)單元(圖1)，其重要性逐漸引起了廣泛的關(guān)注[1]。通過大量的研究發(fā)現(xiàn)，該類化合物表現(xiàn)出抑菌、抗腫瘤、抗?jié)?、抗病毒、除草等多種生物活性[2-4]。同時，吡咯烷-2,4-二酮類化合物，具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和多個手性中心，科研工作者對其合成方法、結(jié)構(gòu)修飾和構(gòu)效關(guān)系等進(jìn)行了研究[5-6]。

圖1 特氨酸的基本骨架

基于此，本實驗以廉價的丙二酸二乙酯為原料，通過酸化，酯縮合、脫羧等反應(yīng)，合成了一系列吡咯烷-2,4-二酮(Tetramic acid)類化合物[7]。此路線原料廉價易得，合成過程簡單，利于推廣。

1 實 驗

1.1 儀器與試劑

DF-101S集熱式磁力攪拌器，鞏義英峪儀器廠；Bruker-400核磁共振儀，Bruker公司；RV 10旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，德國IKA集團；DHG 101-00電熱恒溫干燥箱，上海一恒科學(xué)儀器有限公司。

L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽，無水乙醇，氫氧化鉀，丙二酸二乙酯，三乙胺，乙腈，甲苯，所有化學(xué)試劑均為分析純級。

1.2 化合物1a的合成

圖2 化合物1a的合成路線

在500 mL的圓底燒瓶中加入25.0 g(0.156 mol)的丙二酸二乙酯和100 mL的無水乙醇，充分?jǐn)嚢琛７Q取8.75 g(0.156 mol)氫氧化鉀固體，研細(xì)之后，溶于100 mL的無水乙醇中，用恒壓漏斗向圓底燒瓶中緩慢滴加剛配置好的氫氧化鉀和無水乙醇溶液，注意觀察圓底燒瓶。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，燒瓶體系中會逐漸地出現(xiàn)大量白色固體，氫氧化鉀和無水乙醇溶液緩慢滴加40 min。反應(yīng)1 h之后，在冰水浴中充分冷卻，抽濾固體，無水乙醇洗滌，得到白色固體。母液進(jìn)行濃縮，放入冰水之中冷卻，進(jìn)行抽濾，用無水乙醇洗滌，又可以得到一部分的白色固體化合物，將兩次得到的白色固體化合物混合到一起放入烘箱中干燥。

在100 mL的燒杯中放入上一步驟制得白色固化合物再加入15 mL的水，在冰水冷卻下充分?jǐn)嚢枋构腆w溶解，取13 mL濃鹽酸，加入30 mL的水稀釋，緩慢滴加到燒杯中，在滴加過程中燒杯的體系溫度需要低于5 ℃，然后繼續(xù)攪拌0.5 h。此時溶液中出現(xiàn)分層，將水層用乙酸乙酯萃取，再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，除去有機溶劑，得到無色液體化合物。

在100 mL的圓底燒瓶中，加入二氯甲烷50 mL，二氯亞砜5 mL，丙二酸單乙酯3 mL，加熱回流3 h。旋蒸蒸干溶劑，得到目標(biāo)產(chǎn)物，無需純化，直接用于下一步反應(yīng)。

取250 mL的三口瓶，在100 mL的二氯甲烷中，加入L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽4.58 g(0.02 mol)和三乙胺(0.044 mol)。冰鹽浴條件下，緩慢滴加制備的酰氯3.0 g(0.02 mol)，然后反應(yīng)6 h。緩慢加入稀釋好的鹽酸，調(diào)至pH=2。隨后，二氯甲烷進(jìn)行萃取，無水NaSO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到粗品。提純，石油醚和乙酸乙酯(2:1)為展開劑，得到化合物1a。

1.3 吡咯烷-2,4-二酮類化合物的合成

圖3 化合物3a的合成路線

在50 mL的甲苯里，加入制備的乙醇鈉(在5 mL的無水乙醇中，加入0.02 mol的鈉)，將原料1a(0.016 mol)緩慢滴加到反應(yīng)體系中。緩慢升溫到60 ℃反應(yīng)。反應(yīng)完全之后，旋蒸除去甲苯，得到黃色固體。滴加稀鹽酸，將反應(yīng)體系酸化至pH=2，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，得到化合物2a，黃色固體。

將化合物2a放入燒瓶中，再加入60 mL無水乙腈和0.7 mL水，加熱回流6 h。冷卻之后，旋蒸干，用乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到化合物3a。采用以上述方法，制備了吡咯烷-2,4-二酮類化合物3b～3c。

圖4 化合物3a～3c的結(jié)構(gòu)

3a:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm)7.31(m, 3H, ArH), 7.16(m, 2H, ArH), 6.71(s, 1H, NH), 4.25(m, 1H, NCHCO), 3.16(m, 1H, COCH2N), 2.94(d,J=22.4 Hz, 1H, PhCH2), 2.86(m, 1H, COCH2N), 2.70(d,J=22.4Hz, 1H, PhCH2)。

3b:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm)4.81(m, 1H, CH), 3.20(s, 2H, COCH2N), 1.46(d,J=7.2 Hz, 3H, CH3)。

3c:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm)8.05(s, 1H, NH), 3.90(m, 1H, NCH), 2.98(m, 2H, COCH2N), 2.18(m, 1H, CH), 1.06(d,J=6.8 Hz, 3H, CH3), 0.93(d,J=6.8 Hz, 3H, CH3)。

2 結(jié)果與討論

圖5 化合物1a的1H NMR圖

我們對化合物中間體1a進(jìn)行了結(jié)構(gòu)檢測，得到了其氫譜，對圖譜進(jìn)行分析。在CDCl3的溶劑中，δ=4.17 ppm，δ=1.25 ppm處，分別是兩個乙基的亞甲基和甲基的氫。δ=3.15 ppm處的多重峰，是芐基的亞甲基的氫。δ=1.25 ppm處的多重峰，是兩個羰基之間的亞甲基的氫。δ=4.85 ppm處的四重峰，是次甲基的單氫。δ=3.15 ppm處的雙峰，是氮上面的氫。

圖6 化合物3a的1H NMR圖

我們對3a的核磁共振氫譜進(jìn)行分析。在氘代氯仿中，五元環(huán)上的氮氫，吸收峰是δ=6.90 ppm，單氫出在了δ=4.25 ppm，是一四重峰。吡咯環(huán)的亞甲基的兩個氫，化學(xué)位移是δ=2.86 ppm。苯環(huán)側(cè)鏈的亞甲基形成是多重峰，δ=2.90 ppm，δ=2.70 ppm。

3 結(jié) 論

采用廉價易得的丙二酸二乙酯，通過酸化、酰胺縮合、狄克曼酯縮合和脫羧反應(yīng)，制備一系列吡咯烷-2,4-二酮類化合物，并對結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，提供了一種簡便的合成吡咯烷-2,4-二酮類化合物的制備方法。