以肱骨轉(zhuǎn)移為先發(fā)癥狀的隱匿型甲狀腺乳頭狀癌臨床分析一例

高峰 謝莉 王明華

貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院核醫(yī)學科，貴陽 550004

DTC 一般惡性程度低、預(yù)后好，但臨床中此類患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象卻并不少見，而不攝碘患者預(yù)后更差，是致死的主要原因。研究結(jié)果表明，轉(zhuǎn)移灶攝碘但影像學檢查持續(xù)異?；颊叩?0 年生存率為29%，而不攝碘患者的10 年生存率僅為10%[1]。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）骨轉(zhuǎn)移患者有著較其他惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移相對長的帶瘤存活時間，因此，其早期診治非常重要，有助于延緩并發(fā)癥的發(fā)生、改善患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。對此類患者需考慮其一般狀態(tài)、合并疾病和既往對治療的反應(yīng)，選擇針對性的個體化治療方案。每一例患者的病情、訴求均不同，臨床診治時需有一定的靈活性。筆者回顧性分析了一例以肱骨轉(zhuǎn)移為先發(fā)癥狀的隱匿性PTC 患者的治療過程，依據(jù)不斷更新的臨床資料追根溯源，不斷修正其臨床診斷及治療方案，最終患者得到了有效的治療?，F(xiàn)將具體情況報道如下。

1 患者資料

患者女性，66 歲，因“左側(cè)上臂包塊”于外院行“左側(cè)肱骨病灶刮除+取髂骨植骨+鋼板螺釘內(nèi)固定術(shù)”治療，術(shù)后病理結(jié)果顯示：骨轉(zhuǎn)移性乳頭狀癌，傾向來源于甲狀腺。患者出院后于我院行18F-FDG PTE/CT 檢查，結(jié)果顯示：甲狀腺左側(cè)葉有2 個結(jié)節(jié)，代謝活躍，考慮為甲狀腺癌；右葉可見小囊狀低密度影伴鈣化灶，代謝未見增高，傾向良性病變（圖1）；右側(cè)髂骨骨質(zhì)破壞，代謝異?；钴S，考慮轉(zhuǎn)移，左側(cè)肱骨下端及左側(cè)髂骨術(shù)后改變，術(shù)區(qū)代謝增高（圖2）。遂行“甲狀腺全切+頸部淋巴結(jié)清掃”手術(shù)治療，術(shù)后病理結(jié)果和蘇木精-伊紅染色及免疫組化結(jié)果均提示“甲狀腺右葉及左葉組織”為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴腺瘤樣結(jié)節(jié)形成，部分細胞增生活躍，頸部多區(qū)取材淋巴結(jié)未見異常。借外院左側(cè)肱骨病灶組織蠟塊病理會診結(jié)果：切片內(nèi)可見較多甲狀腺組織，上皮細胞具有異型性，部分顯示為PTC，可見少量骨組織。

出院后患者停服左甲狀腺素鈉片3 周后到我院行131I 治療（因術(shù)后甲狀腺殘留，口服劑量2.22×109Bq），入院檢查：甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）＞500.00 ng/mL，甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）為19.95 IU/mL，TSH 為74.39 mIU/L。自訴右側(cè)臀部骶髂關(guān)節(jié)區(qū)輕度隱痛不適5 年余，無明顯加重，曾自認為骨退行性相關(guān)癥狀，未予重視，查體右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)區(qū)輕度叩擊痛，活動無不適?；颊咧委熎陂g出現(xiàn)右側(cè)髖部疼痛且逐漸加重?？诜?31I 治療5 d 后行全身顯像（posttreatment whole body scan，Rx-WBS），頸部及骨盆右側(cè)區(qū)可見131I 顯像劑異常聚集（圖3）。綜合患者臨床資料分析，患者有確切的甲狀腺癌遠處轉(zhuǎn)移病灶，但甲狀腺根治術(shù)后病理卻未見甲狀腺癌原發(fā)病灶，結(jié)合18F-FDG PTE/CT 檢查所見右側(cè)髂骨規(guī)則類圓形異常高代謝病灶，及Rx-WBS 見骨盆右側(cè)區(qū)131I 顯像劑明顯異常聚集，考慮“右側(cè)髂骨異位甲狀腺惡變合并左側(cè)肱骨轉(zhuǎn)移”或“隱匿型PTC 合并骨（左側(cè)肱骨及右側(cè)髂骨）轉(zhuǎn)移”的可能診斷。與患者溝通后于骨科行“右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)病灶切除+同種異體骨植骨重建+筋膜組織瓣形成術(shù)”手術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果顯示：右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)病灶組織骨組織內(nèi)見PTC 累及。

患者出院再次停服左甲狀腺素鈉片3 周后于我科再次行131I 治療（口服劑量7.4×109Bq），患者入院主訴既往右側(cè)髖部疼痛較之前明顯緩解，輔助檢查：Tg 為112.70 ng/mL、TgAb 為19.24 IU/mL、TSH 為83.02 mIU/L，其余檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常?？诜?31I 5 d 后，Rx-WBS 結(jié)果顯示原骨盆右側(cè)區(qū)未見顯像劑攝取（圖4）。這說明患者右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)的病灶已完全切除。治療期間患者未再出現(xiàn)右側(cè)髖部疼痛癥狀。結(jié)合患者上述臨床資料及咨詢病理科意見，最終確診為隱匿型PTC 合并骨（左側(cè)肱骨及右側(cè)髂骨）轉(zhuǎn)移TxN0M1 IVc 期。出院后嚴格行TSH 抑制治療，6 個月后復(fù)查：TSH為0.26 mIU/L、Tg＜0.04 ng/mL、TgAb 為16.33 IU/mL，該結(jié)果提示治療效果較好，患者無其他不適癥狀，恢復(fù)良好。

圖1 甲狀腺乳頭狀癌患者（女性，66 歲）的甲狀腺18F-FDG PET/CT 圖 圖中，A、B：CT 及PET/CT 融合圖示甲狀腺左側(cè)葉2 個結(jié)節(jié)，代謝活躍；C、D：CT 及PET/CT 融合圖示右葉小囊狀低密度影，代謝未見增高。FDG：氟脫氧葡萄糖；PET：正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；CT：計算機體層攝影術(shù)Fig. 1 18F-FDG PET / CT of thyroid in patients with papillary thyroid carcinoma（female，66 years old）

圖2 甲狀腺乳頭狀癌患者（女性，66 歲）的骨盆18F-FDG PET/CT 圖 圖中A、B：CT 軟組織窗及CT 骨窗圖示右側(cè)髂骨近骶髂關(guān)節(jié)區(qū)膨脹性骨破壞，凸出于骶髂關(guān)節(jié)，其內(nèi)均勻軟組織密度，邊界尚清，周圍骨質(zhì)可見硬化，左側(cè)髂骨術(shù)后改變；C：PET/CT 融合圖示右側(cè)髂骨近骶髂關(guān)節(jié)區(qū)病灶代謝異?；钴S；左側(cè)髂骨術(shù)區(qū)代謝輕度增高。FDG：氟脫氧葡萄糖；PET：正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；CT：計算機體層攝影術(shù)Fig. 2 18F-FDG PET / CT of pelvis in patients with papillary thyroid carcinoma（female，66 years old）

2 討論

PTC 進展緩慢，但部分PTC 仍具有侵襲性和轉(zhuǎn)移的潛力。據(jù)報道，PTC 患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的概率＜5%[2]。遠處轉(zhuǎn)移主要至肺和骨，而PTC骨轉(zhuǎn)移好發(fā)部位依次為脊柱、肋骨和骨盆等[3]。本例患者較特殊，患者以左側(cè)肱骨包塊為先發(fā)癥狀，綜合術(shù)后病理學及PET/CT 結(jié)果為下一步治療指明了方向，更特殊之處在于甲狀腺全切及頸部淋巴結(jié)清掃均未發(fā)現(xiàn)確切的原發(fā)病灶。再次回顧PET/CT 檢查右側(cè)髂骨的高代謝病灶，并結(jié)合Rx-WBS 檢查對應(yīng)部位的病灶攝碘情況，曾考慮為“右側(cè)髂骨異位甲狀腺合并PTC 惡變、左側(cè)肱骨轉(zhuǎn)移TxN0M1 IVc 期”或“隱匿型PTC 合并骨（左側(cè)肱骨及右測髂骨）轉(zhuǎn)移”的可能診斷，于是建議患者行右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)區(qū)病灶切除，術(shù)后病理結(jié)果證明了正確的治療方案及最終的診斷即“隱匿型PTC 合并骨（左側(cè)肱骨及右側(cè)髂骨）轉(zhuǎn)移TxN0M1 IVc 期”。再次行131I 治療后，患者癥狀明顯緩解，定期監(jiān)測甲狀腺功能、Tg、TgAb 等血液學及相關(guān)影像學檢查指標，均提示治療效果良好。該患者仍需要長期的血液學及影像學隨訪，監(jiān)測病情，并做出個體化的治療方案。

以肱骨轉(zhuǎn)移包塊為先發(fā)癥狀的PTC 在臨床中并不少見，但隱匿型甲狀腺癌合并PTC 惡變或右側(cè)髂骨近骶髂關(guān)節(jié)區(qū)異位甲狀腺合并PTC 惡變均較少見。有文獻報道，以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀者占所有甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的28%，而轉(zhuǎn)移一般先累及中軸骨（顱骨、脊柱、肋骨和骨盆），其次為肱骨、股骨，極少累及遠端肢體骨[4]。絕大部分以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀的患者初次就診時很難考慮到腫瘤來源于甲狀腺，容易誤診，尤其是隱匿型甲狀腺癌患者，多數(shù)為術(shù)后病理學檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)。本例患者也屬于此類情況，但該病例經(jīng)甲狀腺全切除、頸部淋巴結(jié)清掃、病理科全取材，并經(jīng)多次復(fù)查，最終仍未找見原發(fā)病灶。

本病例在右側(cè)髂骨病灶切除前曾考慮的另一種可疑診斷：“右側(cè)髂骨異位甲狀腺合并PTC 惡變、左側(cè)肱骨轉(zhuǎn)移TxN0M1 IVc 期”，其依據(jù)為：①患者有多年的右側(cè)臀部骶髂關(guān)節(jié)區(qū)隱痛病史，無明顯加重，均未予重視，直到PET/CT 檢查發(fā)現(xiàn)異常。②PET/CT 檢查可見右側(cè)髂骨病灶代謝明顯均勻性增高，病灶的影像學特征并不十分支持骨轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)。③遠處骨病灶有較高的131I 攝取率，僅口服2.22×109Bq131I 的第1 次131I 掃描（且在甲狀腺區(qū)明顯的放射性碘攝取的情況下）即可見明顯的右側(cè)髂骨病灶的131I 攝取。④甲狀腺全切除、頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后，多次與病理科醫(yī)師溝通，標本全取材及多次復(fù)查，均未找到確切的甲狀腺癌原發(fā)病灶。但右側(cè)髂骨病灶切除術(shù)后的病理學結(jié)果并不支持“異位甲狀腺”的存在，并且髂骨上的異位甲狀腺合并惡變，并未見文獻報道，排除了此診斷。該病例的診斷經(jīng)過了一個“立足證據(jù)，大膽假設(shè)，小心求證”的過程。See 等[5]報道過19 例類似罕見病例，術(shù)后病理證實為DTC 骨轉(zhuǎn)移，甲狀腺原發(fā)病灶卻表現(xiàn)為無明顯侵襲性，且未發(fā)現(xiàn)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。有研究者甚至發(fā)現(xiàn)甲狀腺內(nèi)沒有可識別的原發(fā)癌灶的轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌，這可能與腫瘤的退分化有關(guān)[6]。

圖3 甲狀腺乳頭狀癌患者（女性，66 歲）第1 次口服131I 治療5 d 后行全身碘掃描及骨盆SPECT/CT 融合顯像圖 圖中，頸部及右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)區(qū)顯像劑異常聚集。SPECT/CT：單光子發(fā)射計算機體層攝影術(shù)Fig. 3 Posttreatment whole body scan and SPECT/CT of pelvis 5 days after the first oral administration of 131I in patients with papillary thyroid carcinoma（female，66 years old）

圖4 甲狀腺乳頭狀癌患者（女性，66 歲）第2 次口服131I 治療5 d 后行全身碘掃描及SPECT/CT 斷層顯像圖 圖中，原骨盆右側(cè)區(qū)未見顯像劑攝取，考慮患者右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)病灶手術(shù)已完整切除。SPECT/CT：單光子發(fā)射計算機體層攝影術(shù)Fig. 4 Posttreatment whole body scan and SPECT/CT of pelvis 5 days after the second oral administration of 1311 iodine in patients with papillary thyroid carcinoma（female，66 years old）

有文獻報道，以遠處轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀診斷為DTC 的患者的預(yù)后要優(yōu)于甲狀腺癌術(shù)后診斷為遠處轉(zhuǎn)移的DTC 患者[7]。在治療方面，DTC 患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后，若病灶單一，手術(shù)治療是最佳選擇，術(shù)后行131I、放化療等個體化治療；但若病灶為多發(fā)，或者無法切除，仍需聯(lián)合多學科診療模式，行全面評估病情、細化治療指征和制定個體化診療的策略。轉(zhuǎn)移病灶碘親合力對初始治療后遠處轉(zhuǎn)移患者的總生存率和疾病特異生存率均有顯著影響，但僅顯著影響初發(fā)遠處轉(zhuǎn)移患者的疾病特異生存率[8]。本研究中患者以左側(cè)肱骨包塊為首發(fā)癥狀，轉(zhuǎn)移灶良好的攝碘特征，甚至術(shù)后未找見確切的甲狀腺及頸部淋巴結(jié)原發(fā)轉(zhuǎn)移病灶等疾病特征，均可能與患者有著良好的治療效果有關(guān)。2015版美國甲狀腺協(xié)會的《甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》[9]指出，骨轉(zhuǎn)移病灶患者接受放射性碘治療的同時，可考慮對解剖影像上肉眼可見的病灶進行直接治療，包括手術(shù)切除、外照射治療（立體定向放療）以及其他局部治療，例如熱消融（射頻消融或冷凍消融）和（或）骨水泥成形術(shù)；這些患者也可以考慮聯(lián)合全身治療即全身性的骨靶向和（或）導向藥物治療（包括二磷酸鹽和狄諾塞麥等）或者化療，能夠通過減輕疼痛、推遲骨骼事件發(fā)生、延遲首次全身治療甚至提高患者生存率來提高患者的生活質(zhì)量[10]。董曦文等[11]發(fā)現(xiàn)，131I 聯(lián)合唑來膦酸相比于單獨131I 治療甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移能更有效地控制患者的骨性疼痛，進一步提高患者的生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)更少。最近，孫健雯等[12]報道了骨水泥聯(lián)合131I 治療此類DTC 骨轉(zhuǎn)移能有效降低患者血清中的Tg 和緩解DTC 骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛，改善患者的生活質(zhì)量。聯(lián)合多學科診療模式個體化治療后，應(yīng)以患者骨痛緩解程度、Tg 下降程度（排除TgAb 干擾）以及影像學檢查骨轉(zhuǎn)移病灶變化情況進行療效評價。而對于放射性碘治療很難治愈的骨轉(zhuǎn)移患者，骨轉(zhuǎn)移攝取碘的部分病灶仍可從中受益[13-14]。但是，對于放射性碘攝取差或者不攝取的碘難治性甲狀腺癌骨多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，通常預(yù)后較差，一些文獻中提及了采用手術(shù)切除、外照射、唑來膦酸、放射性核素89Sr或153Sm-EDTMPD、骨水泥、熱消融（射頻消融或冷凍消融）、誘導分化治療、化療及抑制腫瘤生長和（或）抗血管生成的靶向藥物等局部及全身治療等方案[9,15-16]，期望能進一步提高患者的生活質(zhì)量。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明高峰負責文章的撰寫；謝莉、王明華負責文章的審閱與修改。