中藥穴位敷貼治療過敏性鼻炎的作用機制＊

文/唐佳雯，陳宜濤，林美愛（浙江中醫(yī)藥大學(xué)）

過敏性鼻炎（變應(yīng)性鼻炎，AR）被認(rèn)為是由IgE 介導(dǎo)的I 型變態(tài)反應(yīng)，發(fā)病機制有多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子參與。臨床主要癥狀表現(xiàn)為噴嚏、鼻塞、鼻涕、鼻癢[1]。中醫(yī)將其歸屬于“鼻鼽”范疇，認(rèn)為肺脾腎三臟虛損是其發(fā)病基礎(chǔ)，脾胃虛弱引起肺金受邪，腎氣虛則脾腎陽虛而致鼽嚏[2]。

大量研究表明，穴位敷貼是一種可有效預(yù)防和治療過敏性鼻炎的中醫(yī)外治療法。比之西醫(yī)西藥治療存在易復(fù)發(fā)、價格貴、副作用多甚至可誘發(fā)全身嚴(yán)重反應(yīng)等問題，穴位敷貼具有經(jīng)濟、副作用少、療效穩(wěn)固等優(yōu)勢[3-5]。

1 過敏性鼻炎的發(fā)病機制

1.1 免疫功能紊亂

目前認(rèn)為AR 發(fā)病免疫學(xué)過程分為2 個階段[1]。首先為致敏階段，機體初次接觸外界變應(yīng)原時，抗原提呈細(xì)胞（APC）攝取信息，激活鼻上皮細(xì)胞，由后者分泌胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）、白細(xì)胞介素-33（IL-33）等細(xì)胞因子觸發(fā)Th2 型變應(yīng)性炎癥，同時樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞將抗原呈遞給幼稚T 細(xì)胞，也使之優(yōu)先向Th2 細(xì)胞分化?；罨腡 細(xì)胞促進B 細(xì)胞產(chǎn)生抗原特異性IgE，后者結(jié)合于鼻黏膜效應(yīng)細(xì)胞（如嗜堿粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等）表面受體FcεRI，在細(xì)胞表面致敏，但無臨床癥狀。

機體再次接觸相同變應(yīng)原時進入激發(fā)階段，可分為早晚兩期反應(yīng)。早期為速發(fā)型超敏反應(yīng)，IgE-抗原復(fù)合物與嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞表面IgE 受體（FcεRI）的交聯(lián)后，橋聯(lián)臨近的IgE 受體，迅速啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，引起這些細(xì)胞脫顆粒，釋放炎癥化學(xué)介質(zhì)（如組胺、前列腺素和白三烯）和細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-4、IL-5），在數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)流清涕、打噴嚏及鼻癢等癥狀[6]。接著釋放的炎性介質(zhì)進一步誘發(fā)晚期反應(yīng)，持續(xù)偏向Th2 免疫應(yīng)答，炎性反應(yīng)延長、加重。

TLR-NF-κB 信號通路被認(rèn)為在AR 發(fā)病中發(fā)揮重要作用[7]。Toll 樣受體（TLR）廣泛表達(dá)于呼吸道鼻黏膜的樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、黏膜上皮細(xì)胞等細(xì)胞表面，通過直接識別并結(jié)合病原體及產(chǎn)物來傳導(dǎo)信號。NF-κB 活化后可增強IL-1β、TNF-α 的基因轉(zhuǎn)錄，使后兩者產(chǎn)生和釋放增多并再次激活NF-κB，進一步放大炎癥信號[8]。趙建東等研究結(jié)果顯示，NF-κB的表達(dá)在過敏性鼻炎大鼠鼻黏膜細(xì)胞中明顯升高[9]。

Treg/Th17 細(xì)胞失衡學(xué)說是對AR 發(fā)病機制的重要補充，即AR 患者中可能存在著Treg 細(xì)胞數(shù)量及功能的下調(diào)和Th17 細(xì)胞功能的亢進[10]。IL-17 是Th17 細(xì)胞分泌的關(guān)鍵細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)Th2 細(xì)胞活化、血清IgE 產(chǎn)生[11]。黃榆嵐等發(fā)現(xiàn)，血清IL-17、IL-25 及TNF-α 水平可較為準(zhǔn)確地反應(yīng)AR 患者的病情嚴(yán)重程度，且三者具有一定的相關(guān)性[12]。

1.2 神經(jīng)功能紊亂

AR 的發(fā)生與局部的副交感神經(jīng)功能亢進有關(guān)。鼻黏膜受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)共同支配，正常情況下以交感神經(jīng)支配為主，病理情況下副交感神經(jīng)過度興奮，鼻黏膜血管擴張，腺體分泌增多。副交感神經(jīng)原胞體分泌大量神經(jīng)肽（如P 物質(zhì)），可直接作用于血管，引起神經(jīng)源性炎癥[6]。副交感神經(jīng)節(jié)后纖維分泌的血管活性腸肽（VIP）以及交感神經(jīng)節(jié)后纖維分泌的神經(jīng)肽Y（NPY）等也共同參與了鼻黏膜的神經(jīng)源性炎癥[13]。

正常情況下，鼻黏膜上皮的完整性保護氣道感覺神經(jīng)不受刺激。鼻黏膜上皮損害而暴露神經(jīng)末梢后，非特異性刺激可激發(fā)感覺神經(jīng)纖維，信號通過軸索上行性傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)；另一部分刺激逆行性傳至側(cè)支，引起感覺神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)肽，如P 物質(zhì)（SP）、神經(jīng)激肽A（NKA）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）等，該過程即為軸索反射。

SP 可以刺激MC 脫顆粒，釋放組胺和白三烯等炎性介質(zhì)，再反過來刺激暴露的感覺神經(jīng)纖維末梢，促進SP 釋放進一步增加，形成正反饋環(huán)路機制[14]。肥大細(xì)胞（MC）通?？拷桓?、副交感神經(jīng)節(jié)內(nèi)的神經(jīng)元，可與副交感神經(jīng)元相互作用。當(dāng)變應(yīng)原激活神經(jīng)元附近的MC 后，特異性黏附分子誘導(dǎo)突觸-肥大細(xì)胞效應(yīng)增強，MC神經(jīng)肽受體表達(dá)增加，促進MC 的脫顆粒，誘導(dǎo)釋放生物活性物質(zhì)（如胰蛋白酶），誘發(fā)軸索反射[6]。

1.3 鼻黏膜炎性細(xì)胞浸潤

AR 的病理表現(xiàn)為鼻黏膜炎癥細(xì)胞的浸潤。AR 患者變應(yīng)原激發(fā)6h 或自然暴露6h后，鼻甲活檢免疫組化結(jié)果顯示嗜酸粒細(xì)胞（EOS）浸潤[6]。有學(xué)者認(rèn)為，自主膽堿能神經(jīng)元血管細(xì)胞黏附蛋白和細(xì)胞間黏附分子可積聚EOS，故自主神經(jīng)膽堿能表型增加也造成EOS 進一步聚集[15]。

EOS 被認(rèn)為是AR 發(fā)病機制中一個關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，其積聚導(dǎo)致AR 炎性反應(yīng)長期存在。在AR 發(fā)作期，活化的EOS 通過釋放EOS 衍生神經(jīng)毒素、EOS 陽離子蛋白、EOS過氧化物酶等主要核心顆粒蛋白，導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒，使鼻黏膜上皮和組織受損、黏膜敏感性持續(xù)增加[16]。且EOS 大量持續(xù)聚集，使EOS 增殖活化、存活延長以及清除發(fā)生障礙，誘發(fā)遲發(fā)相反應(yīng)[17]。

2 中藥穴位敷貼抗過敏性鼻炎機理

2.1 免疫調(diào)節(jié)作用

有文獻顯示，穴位敷貼治療AR 的機制主要通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、粒細(xì)胞、免疫蛋白、細(xì)胞因子水平等來實現(xiàn)[18]。陳靜等研究發(fā)現(xiàn)中藥超微粉腧穴敷貼治療AR 大鼠，可使得血清INF-γ 水平升高，抑制Th 細(xì)胞向Th2 細(xì)胞方向分化的功能。臨床研究發(fā)現(xiàn)，穴位敷貼12 周后AR 患者的鼻炎癥狀好轉(zhuǎn)，Th2 百分比降低，Th1/Th2 比值升高[19]。同時，穴位敷貼還可降低血清IL-4水平，減少B 細(xì)胞的激活，從而減少IgE的表達(dá)，減少炎癥介質(zhì)的釋放[20]。相比于粉塵螨滴劑舌下含服組，用敷貼治療組AR患者的血清IgE和IL-4水平降低更明顯[21]。

研究顯示，穴位敷貼治療組AR 大鼠鼻黏膜病理切片中炎性改變顯著減少，TLR4和NF-κB mRNA 水平以及蛋白表達(dá)均顯著降低。提示穴位敷貼可能通過鼻黏膜TLRNF-κB 通路發(fā)揮作用[22]。

TGF-β1 與Th17 在維持Th17/Treg 細(xì)胞的平衡中發(fā)揮重要作用，陳靜等研究發(fā)現(xiàn)穴位敷貼治療能夠降低AR 大鼠外周血清中TGF-β1、IL-17 的含量[23]。

2.2 神經(jīng)調(diào)節(jié)作用

目前穴位治療過敏性鼻炎的神經(jīng)調(diào)節(jié)機制研究中，缺乏對于穴位敷貼治療的實驗與臨床研究。有文獻指出，穴位敷貼治療可能通過減低副交感神經(jīng)亢進發(fā)揮作用[24]。陳永紅等研究顯示，穴位敷貼治療后，AR大鼠鼻黏膜SP 含量降低，其機制可能是通過重新調(diào)整下丘腦-垂體-腎上腺軸，下調(diào)SP 的合成從而改善過敏反應(yīng)[25]。

2.3 減少鼻黏膜炎性浸潤

現(xiàn)代研究表明，過敏性鼻炎患者血清中的EOS 計數(shù)水平明顯升高，EOS 能分泌細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）以及血管細(xì)胞間黏附分子-l（VCAM-1），促進EOS 向局部聚集。AR 患者鼻黏膜的血管內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1、VCAM-1 的表達(dá)水平明顯高于健康人。向希雄等發(fā)現(xiàn)，經(jīng)穴位敷貼治療后AR 患兒血清EOS 計 數(shù)、ICAM-1、VCAM-1 水平明顯降低[26]。動物實驗研究顯示，穴位敷貼能有效降低AR 大鼠鼻黏膜組織中的EOS 計數(shù)和血清中IL-4 和IgE 的含量，從而改善其鼻黏膜的病理損傷[27]。

3 小結(jié)

目前穴位貼敷治療變應(yīng)性鼻炎的療效已經(jīng)獲得了大量研究的證實，但是仍存在許多需要改進的不足。目前國內(nèi)相關(guān)文獻報道鮮有涉及機理的研究，多數(shù)為常規(guī)病例對照研究，研究方法缺乏科學(xué)性，對療效的評價缺乏客觀性，研究過程缺乏規(guī)范性。同時缺少國外相關(guān)報道。經(jīng)過綜合分析，穴位敷貼治療過敏性鼻炎的機制主要在于調(diào)節(jié)免疫和神經(jīng)功能，減少鼻黏膜浸潤等方面。隨著對過敏性鼻炎發(fā)病機制網(wǎng)絡(luò)體系的深入認(rèn)識，穴位敷貼治療過敏性鼻炎的作用機制將出現(xiàn)更多的研究方向。