放射性心臟損傷的研究進展

宋欣欣，劉媛媛

(佳木斯大學附屬第一醫(yī)院放化療科，黑龍江 佳木斯 154000)

放射性心臟損傷(RIHD)是胸部惡性腫瘤患者放射治療(RT)時心臟組織部分或全部受到照射后的長期副作用，主要表現(xiàn)為心包疾病、冠心病、瓣膜病、心肌病、傳導異常等。到目前為止，RIHD的總發(fā)病率在胸部惡性腫瘤患者中還未得到完全普查。目前針對RIHD發(fā)病率的研究主要集中在乳腺癌和霍奇金淋巴瘤5年生存率高的患者，對于其他胸部腫瘤，RIHD因其生存率低、隨訪時間短而被低估。許多大型臨床研究證實，RT增加了心臟病相關(guān)致死風險，雖然通過優(yōu)化治療方案和RT技術(shù)降低了RIHD的發(fā)病率，但最近的研究表明，現(xiàn)代技術(shù)并不能消除RIHD的風險，且目前尚無明確的治療方案來有效根除RIHD的發(fā)生和發(fā)展。因此明確RIHD的分類、發(fā)病機制、影響因素，提出干預措施，對臨床醫(yī)生具有重要意義。

1 RIHD的分類

RT在各種胸部惡性腫瘤的治療中起著關(guān)鍵作用，但也會造成正常組織毒性，RIHD就是其中之一。RIHD包括一系列心血管并發(fā)癥，主要的分類包括心包炎、心肌病、冠狀動脈疾病(Coronary artery disease，CAD)、心臟瓣膜病(Valvular heart disease，VHD)、傳導異常等。

1.1 心包炎心包炎的臨床過程可分為4個階段包括：急、慢性心包炎、纖維素性心包炎，最終演變?yōu)榭s窄性心包炎。其發(fā)病率與心臟接受的照射劑量密切相關(guān)，當照射劑量增加10Gy時，發(fā)病率增加5倍。盡管隨著放射治療防護技術(shù)和方案的優(yōu)化，心包炎的發(fā)病率已降至6%～10%，但研究表明乳腺癌幸存者心包炎的風險仍在增加[1]。

1.2 心肌病RT所致心肌損傷的臨床癥狀較遲，主要表現(xiàn)為心肌纖維化。心肌損傷的潛伏期可長達10年以上，確診時，多數(shù)患者已經(jīng)歷過不可逆損傷。大多數(shù)放射性心肌損傷無臨床癥狀，臨床診斷率較低，僅為10%左右[1]。最常見的超聲心動圖異常是局部室壁運動異常(通常為下壁)、輕度左室肥厚和舒張功能障礙，可表現(xiàn)為嚴重的充血性心功能不全。在接受蒽環(huán)類藥物化療或大劑量放射治療(>60gy)的患者中，心肌損傷是常見的。接受高劑量放療的患者易發(fā)生限制性心肌損傷，接受放化療的患者易發(fā)生舒張性心肌損傷[2]。

1.3 冠狀動脈疾病(CAD)放射損傷冠狀動脈，與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生有密切關(guān)系。RT可作為一種外部影響因素，誘發(fā)高?；颊叩奈⒀軗p傷，加速CAD的發(fā)生[3]。也可在RT完成多年后導致血管內(nèi)皮功能紊亂，最終發(fā)生臨床心血管事件。然而，隨著患者生存期的延長和對RIHD的重視，許多臨床研究都致力于這一領(lǐng)域。

1.4 心臟瓣膜病(VHD)心肌纖維化和冠心病引起的心肌缺血缺氧是導致瓣膜功能損害的根本原因。RT誘導的VHD是RIHD的晚期反應(yīng)，VHD病變在臨床上非常罕見。VHD一般病理學的最早變化包括在RT后的前10年內(nèi)瓣膜收縮和相關(guān)反流，累及二尖瓣和主動脈瓣最終導致瓣膜纖維化增厚和鈣化加劇，導致狹窄。

1.5 傳導系統(tǒng)異常RT引起的傳導系統(tǒng)異常通常表現(xiàn)為房室傳導阻滯、病理性竇房結(jié)綜合征、室上性心律失常和室性心動過速。傳導系統(tǒng)異常發(fā)生率約為5%，多發(fā)生在RT結(jié)束后2個月內(nèi)，心電圖異常70%可在RT半年后恢復正常，但發(fā)生率仍較治療前增加[3-4]。這說明RT對心臟的作用是部分可逆的，但仍會對心臟造成一定的損害。

2 RIHD的病理生理機制

近年來RIHD發(fā)生機制已然成為研究熱點，現(xiàn)就肥大細胞反應(yīng)及信號通路、血管內(nèi)皮細胞(vascular endothelial cell，VEC)損傷、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)，RIHD的病理生理機制的研究現(xiàn)狀作一敘述。以便未來通過研究進一步闡明這些機制究對RIHD的臨床意義及其作為RIHD干預目標的作用。

2.1 肥大細胞反應(yīng)及通路

2.1.1 肥大細胞反應(yīng) 肥大細胞來源于造血干細胞，通過肥大細胞脫粒機制和不涉及脫粒的組成性途徑釋放出廣泛的細胞介質(zhì)，參與炎性反應(yīng)及免疫應(yīng)答，造成組織損傷、引起細胞凋亡。肥大細胞為心肌常駐細胞，對心室重塑發(fā)揮重要作用。Huang等在研究小鼠糖尿病性心肌病時，心肌肥大細胞在心臟功能損傷明顯時密度增加，同時細胞外重塑因子、膠原合成等與心臟重塑相關(guān)因子增加。Yarom等[5]通過研究中發(fā)現(xiàn)，肥大細胞數(shù)目的增加與放射性心肌損傷程度一致，表明肥大細胞可能參與了RIHD的發(fā)展，與其活性和數(shù)目有一定關(guān)系。此外利用遺傳性肥大細胞缺陷大鼠模型研究肥大細胞在RIHD中的機制，發(fā)現(xiàn)局部心臟照射后，肥大細胞缺乏大鼠在體和離體心功能的變化較正常對照組更為嚴重，Ⅲ型膠原的心肌沉積更為明顯，心肌變性程度較低。從這些結(jié)果中我們得出結(jié)論，肥大細胞在大鼠的RIHD中起著主要的保護作用。但還需進一研究來闡明肥大細胞在RIHD中保護作用的機制。

2.1.2 信號通路 許多研究發(fā)現(xiàn)RIHD與信號通路密切相關(guān)，RIHD心肌發(fā)生纖維化與TGF-β lI Smads 信號通路有關(guān)。通過研究放療大鼠模型發(fā)現(xiàn)，TGF-βl 循環(huán)水平增加時，心肌 內(nèi)膜下可形成明顯纖維化，因此可知在心肌重塑及放射性心肌纖維化的過程中均有 TGF-βl的增加。此外TGF-p1、EGFR信號通路在RIHD的纖維化中也起重要作用。其中EGF與Nrg-1為EGFR信號通路最常見的兩種配體[6]。研究發(fā)現(xiàn)，Nrg-1在損傷早期出現(xiàn)下調(diào)，參與纖維化形成及心肌重構(gòu)，晚期時上調(diào)嘗試恢復心肌結(jié)構(gòu)[7]。該項研究缺少大樣本數(shù)據(jù)，需進一步研究。

2.2 VEC損傷RT引起VEC損傷是發(fā)生RIHD的主要機制[8]。RT可影響心肌毛細血管內(nèi)皮細胞，導致其增殖、損傷、腫脹和變性，毛細血管數(shù)量顯著減少，也可促進VEC和成纖維細胞的增殖，膠原沉積增加可引起血管壁增厚和管腔狹窄。RT后隨時間推移，VEC受損不僅可以引起血管通透性增加，導致纖維蛋白沉積，而且VEC損傷后會使纖維蛋白不被溶解，進而引起纖維化。有研究表明放療劑量>2Gy時內(nèi)皮細胞的功能發(fā)生明顯改變。VEC也可參與炎癥反應(yīng)，當內(nèi)皮細胞損傷時可引起炎癥反應(yīng)，激活凝血機制使VEC增生最終形成血栓導致心肌壞死。

2.3 RASRAS是心血管和腎臟功能的主要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)血容量和血管阻力,在心臟以外的器官放射損傷中的作用已被廣泛研究。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素1型受體拮抗劑可減少腎、肺和腦等器官的實驗性放射損傷。但RAS在RIHD中的作用尚不明確，研究表明在放療后，RAS介體可能在心臟中被上調(diào)，但血管緊張素抑制劑卡托普利并不能預防RIHD大鼠模型的心功能喪失。然而卡托普利確實能減少心肌纖維化，防止局部心臟照射后左心室毛細血管密度的降低。但這些效應(yīng)被認為是卡托普利的特性而非血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制引起的。RAS在心臟放射損傷中的作用以及通過藥對RAS進行拮抗時是否對RIHD干預，需要進一步研究。

3 RIHD相關(guān)影響因素

RIHD的發(fā)病率和嚴重程度受許多因素的影響，其中照射劑量、暴露體積、RT技術(shù)的應(yīng)用及聯(lián)合使用化療藥物等都會影響疾病的發(fā)病率和嚴重程度。此外還包括一般心血管危險因素。從臨床角度來看，減少晚期心臟并發(fā)癥的方法是努力減少這些因素帶來的影響，提高RT的安全性。下面就RIHD的相關(guān)影響因素方面做一下總結(jié)。

3.1 照射劑量及暴露體積目前很多研究表明，RIHD的發(fā)生與RT時心臟受到的照射劑量和暴露體積有關(guān)。有文獻報道心臟受照劑量<30 Gy時，心臟損傷率極低，而對于受照劑量>40 Gy時，發(fā)生率相對明顯增加，心臟平均受量(D_n)每增加1Gy,RT相關(guān)的心臟損傷危險度可增加4%[9-10]。Eldabaje等[11]通過對放療后霍奇金淋巴瘤患者5年發(fā)生心包炎風險研究，發(fā)現(xiàn)在單次分割劑量相當時，心包炎發(fā)生風險隨總劑量增加而上升。且隨心臟受照的平均劑量增加，因缺血產(chǎn)生的動脈粥樣硬化事件風險也相應(yīng)增加，當增加1Gy平均照射量時，風險增加7.4%[11]。

3.2 RT技術(shù)隨著RT廣泛應(yīng)用，現(xiàn)代先進的RT技術(shù)較傳統(tǒng)技術(shù)，對心臟具有直接的保護作用，不僅能夠限制心臟照射的最高劑量也能使平均受照劑量受限。在RT過程中擺體位的精準度，會造成實際照射劑量與計劃劑量之間的偏差，將調(diào)強適形放射治療(Intensity modulated Radiotherapy,IMRT)、三維適形放射治療(Threedimensionalconformal Radiotherapy,3D-CRT)等方法與圖像引導放射治療(Image-guided Radiotherapy,IGRT)相結(jié)合，不僅能使正常組織得到更好的保護，也能使腫瘤的照射劑量提高。此外呼吸門控技術(shù)的應(yīng)用可減少心臟照射量，Edvardsson等在IMRT技術(shù)治療保乳術(shù)后單個乳房放射治療的患者中，使用呼吸門控技術(shù)的心臟平均劑量=1.3Gy,自主呼吸的心臟平均劑量=3.2Gy[12]。螺旋斷層放療(Tomotherapy,TOMO)也是放射治療的先進技術(shù)，研究進展期乳腺癌治療中，對比較TOMO和IMRT兩種技術(shù)比較發(fā)現(xiàn)：TOMO能保護心臟避免受到高劑量照射，同時可以使劑量體積降低(V5和V10)合理的應(yīng)用這些先進技術(shù)可以有效的降低RIHD的發(fā)病率及嚴重程度。

3.3 聯(lián)合化療藥物蒽環(huán)類藥物使心肌細胞在過氧化應(yīng)激作用下產(chǎn)生活性氧類，通過形成鈣超載導致心率失常等障礙進而引起心肌毒性，其毒性可隨藥物量的增加而增加[13-14]。當累積阿霉素達一定量(≥200mg/g)時，可能導致心臟舒張功能降低，積累劑量不斷增加時，可能會導致影響收縮功能，當使用阿霉素患者引起心臟功能障礙時，一般積累量超過400～600mg/m2。據(jù)相關(guān)文獻統(tǒng)計使用柔比星治療后，左室射血分數(shù)下降大于10%的患者約占17.5%[15]。

3.4 其他相關(guān)因素患者年齡、性別、既往病史(如有高血壓、高血脂、糖尿病等慢性基礎(chǔ)疾病)、家族史、不良生活習慣(吸煙、飲酒)可能對RIHD的發(fā)病率及嚴重程度產(chǎn)生影響。Harris等4人研究發(fā)現(xiàn)高血壓病史的患者接受RT可增加冠狀動脈疾病的風險[16]。與吸煙同時存在時，導致心肌梗死發(fā)生率增加到3.04，表明兩者之間有協(xié)同作用[17]。

4 診斷手段

RIHD的診斷通常具有挑戰(zhàn)性，一般為排除性診斷。對于心臟損傷的臨床檢查主要包括血液中的特定生化指標、心電圖、超聲心動圖及影像學等，通過這些檢查能及時對RIHD做出診斷和評估。其中心肌肌鈣蛋白(cTn)對檢測心臟損傷的靈敏度和特異度都較高,被看作心肌損傷診斷的金標準，可用于對預后及心肌損傷范圍的評價[18]。肌酸激酶同工酶(CK-MB)也能對心肌的損傷作出預測，但他們不能直觀反映心臟功能狀態(tài)。我們可以通過心電圖呈現(xiàn)的不同波形來直觀判斷心臟的傳導功能及心肌缺血情況。約有28.7%～61.5%的RIHD患者出現(xiàn)心電圖異常[19]。但心電圖只能反應(yīng)瞬間心臟情況，且易受許多外在因素的影響，因此提供參考時應(yīng)結(jié)合臨床綜合分析[16]。超聲心動圖是一種能對心臟結(jié)構(gòu)、功能、血流進行直接、準確反映的無創(chuàng)操作?？赏ㄟ^其參數(shù)評價心臟功能，包括房室內(nèi)徑、室間隔厚度、EF[20]。也可對心包積液進行判斷。此外還可通過X、CT、MRI及PET/CT等影像技術(shù)對心臟進行評估。

5 治療與預防

目前對RIHD沒有有效的治療方法，縮小照射范圍、降低照射劑量、提高RT技術(shù)及改善RT方案以減少腫瘤細胞附近正常組織的暴露被認為是主要的預防措施。隨著適形放療技術(shù)的發(fā)展，計算機化的計劃、圖像引導等技術(shù)應(yīng)用于臨床，可大大減少心臟在放射治療中所受的照射劑量和體積。然而，心臟在放療過程中仍不可避免地會受到照射劑量的影響，心血管組織不可能得到充分保護，因此二級預防(患者隨訪和藥物治療)是至關(guān)重要的。研究表明，RIHD可以通過使用他汀類藥物、ACE抑制劑和抗氧化劑等藥物來預防。此外一些中草藥提取物已被證明能抑制放射引起的炎癥反應(yīng)和心肌纖維化的形成，但對于RIHD的治療仍然缺少臨床大樣本研究。

6 小結(jié)

RT對心血管系統(tǒng)影響是一個日益重要的研究課題。RIHD的發(fā)生與細胞反應(yīng)及信號通路、VEC損傷、RAS有關(guān)，但缺少大樣本前瞻性研究，需要進一步研究闡明這些機制究對RIHD的臨床意義。此外RIHD的發(fā)生受多因素的影響，通過控制這些影響因素降低RIHD的發(fā)生率。目前對RIHD尚無有效治療方法，早重視及及時處理，延緩患者心肌纖維化及不可逆損傷以提高患者的生活質(zhì)量。因此還需對RIHD的發(fā)生機制進一步研究，找到治療靶點，提高患者生存率同時保障患者的生存質(zhì)量。