甲狀腺乳頭狀癌基因的相關(guān)研究進(jìn)展

吳凱鍇

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院徐匯分院 上海 200235）

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在各個(gè)國家有逐年上升的趨勢(shì)[1]。其中起源于濾泡上皮細(xì)胞的甲狀腺乳頭狀癌（PTC）占甲狀腺癌的80%～90%，其易較早發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。盡管甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前的細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查基本能定性大部分的結(jié)節(jié)，但仍有一部分是細(xì)胞學(xué)檢查無法定性的，因此對(duì)于甲狀腺乳頭狀癌基因的研究，可以為術(shù)前的早期診斷及術(shù)后的精準(zhǔn)治療等提供重要的臨床指導(dǎo)。本文現(xiàn)對(duì)甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)基因作一綜述。

1.BRAF基因

既往研究[2]發(fā)現(xiàn)BRAF 是一種原癌基因，為RAF 基因家族的成員，位于人染色體7q34，含18 個(gè)外顯子，編碼的蛋白質(zhì)含783 個(gè)氨基酸殘基，相對(duì)分子質(zhì)量約為94×103，屬于絲氨酸——蘇氨酸蛋白激酶類。研究[3]發(fā)現(xiàn)BRAFV600E突變是PTC 中最常見的一種基因突變形式，尤其是“經(jīng)典型”和“浸潤型”PTC，BRAF 作為絲裂原活化的蛋白激酶通Ras/Raf/MEK/ERK（MAPK）的一員，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞形態(tài)及重新分布細(xì)胞骨架，而且在細(xì)胞分化、分裂等過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

2.RET基因

RET 基因是甲狀腺乳頭狀癌的相關(guān)基因之一，其主要編碼受體酪氨酸激酶（TK）的影響[4]。但其特異性一直受到質(zhì)疑，因?yàn)樵跇虮臼霞谞钕傺祝℉T）、嗜酸細(xì)胞的腫瘤和其他甲狀腺病變中對(duì)RET/PTC的鑒定存在爭(zhēng)議。這些重排是甲狀腺乳頭狀癌（PTC）的標(biāo)志物，正如他們的名字RET/PTC 所暗示的那樣，RET/PTC1和RET/PTC3 是迄今為止最常見的RET 重排類型。

3.RAS基因

H-RAS、K-RAS 和N-RAS 基因共同組成了RAS 基因家族，它們編碼具有相似結(jié)構(gòu)和功能的H-RAS、K-RAS 和N-RAS 蛋白。RAS 蛋白位于細(xì)胞膜內(nèi)，將表皮生長因子受體途徑的信號(hào)傳遞至MAPKS，進(jìn)而對(duì)于機(jī)體內(nèi)部的細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控，主要是針對(duì)于細(xì)胞的分裂與增長、日常運(yùn)動(dòng)與代謝物清除、機(jī)體內(nèi)血管生長的進(jìn)行針對(duì)性的調(diào)控[5]。國內(nèi)有研究指出，在第12、13、61 密碼子中，K-RAS 基因會(huì)出現(xiàn)一定的突變情況，這樣的突變情況與腫瘤細(xì)胞的增殖與分化有著較大的關(guān)聯(lián)性，同時(shí)在其最終形成的過程中也起到了重要的作用。此種突變對(duì)于靶向藥物的開發(fā)與使用有著重要的價(jià)值，同時(shí)對(duì)于此類藥物的治療效果評(píng)測(cè)也有一定的效果[6]。在PTC 的發(fā)展過程中，我們不難發(fā)現(xiàn)，N-RAS 突變是較為常見的，并發(fā)現(xiàn)有腫瘤抑制基因啟動(dòng)子異常甲基化。回顧既往研究發(fā)現(xiàn)可將PTC 分為甲基化型和優(yōu)先甲基化型，并且優(yōu)先甲基化型PTC 更容易出現(xiàn)BRAF/RAS 基因突變。K-RAS 基因突變與肺癌、胰臟癌和結(jié)直腸癌的發(fā)生有著密切的關(guān)系，高、中度甲基化與BRAF 和K-RAS突變相關(guān)。在甲狀腺乳頭狀癌研究中，異常甲基化也有相關(guān)的報(bào)道。但相關(guān)的機(jī)制研究仍不清楚，可能原癌基因的突變?cè)谝欢ǔ潭壬蠈?dǎo)致異常甲基化，或者異常甲基化可能通過阻斷RAF/RAS 介導(dǎo)通路中的相關(guān)位點(diǎn)來阻斷腫瘤的發(fā)生。

4.CLOCK基因

隨著近年來腫瘤基因研究的推進(jìn)，對(duì)于生物節(jié)律基因的針對(duì)性研究已然成為目前國內(nèi)外此類研究的主要方向。目前國內(nèi)出現(xiàn)的生物節(jié)律基因較為多樣，也有相關(guān)的研究指出，目前的此類基因在進(jìn)行相關(guān)轉(zhuǎn)錄與轉(zhuǎn)錄后的過程中會(huì)出現(xiàn)自反饋環(huán)，從而導(dǎo)致生物節(jié)律的出現(xiàn)，而CLOCK 基因作為目前研究最多的基因是反饋環(huán)的核心調(diào)控因子。國內(nèi)有文獻(xiàn)指出，CLOCK 基因與甲狀腺癌細(xì)胞之間的關(guān)系是十分密切的，首先CLOCK 基因會(huì)對(duì)于甲狀腺癌細(xì)胞的周期造成一定的影響，同時(shí)使得其細(xì)胞周期發(fā)生一定的變化，出現(xiàn)較為明顯的生物節(jié)律情況[7]。同時(shí)CLOCK 基因的突變會(huì)使得癌細(xì)胞的生長與增殖出現(xiàn)一定的減緩，也可以認(rèn)為CLOCK 基因的突變會(huì)對(duì)于癌細(xì)胞有著一定的抑制通，這種情況往往是由于細(xì)胞內(nèi)部的增殖基因出現(xiàn)了變化所致。同時(shí)此種變化也間接的提示了此類癌癥疾病的發(fā)生與患者的CRY2 表達(dá)減弱有著較大的關(guān)系，進(jìn)而使得CLOCK 基因轉(zhuǎn)錄過程中出現(xiàn)負(fù)性調(diào)節(jié)因素下行的情況，以至于在生物節(jié)律基因內(nèi)部的正?；?fù)反饋環(huán)出現(xiàn)一定崩壞的情況，以至于細(xì)胞周期無法正常的運(yùn)轉(zhuǎn)[8]。

5.PAX8/PPARγ融合基因

已知的PAX 有9 個(gè)家族成員組成，PAX8 作為家族中的一員，有研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)甲狀腺球蛋白（Tg）、甲狀腺過氧化物酶（TPO）和促甲狀腺素受體基因啟動(dòng)子的表達(dá)有一定的調(diào)控作用，并且促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的分化。PPARγ 參與調(diào)控細(xì)胞的增值和分化從而影響細(xì)胞的凋亡及腫瘤的形成[9]。PAX8/PPARγ 融合基因的產(chǎn)生是由于PAX8 編碼區(qū)的染色體2q13 斷裂點(diǎn)與PPARγ 編碼區(qū)的染色體3q13 斷裂點(diǎn)處融合，其導(dǎo)致腫瘤形成的機(jī)制尚不清楚。直至2000 年P(guān)AX8/PPARγ 融合基因首次被研究發(fā)現(xiàn)與甲狀腺濾泡狀腫瘤的發(fā)生存在相關(guān)性，由部分甲狀腺濾泡狀癌染色體t（2;3）（q13，p25）易位形成的融合基因，其在甲狀腺乳頭狀癌中的表達(dá)有一定的爭(zhēng)議。PAX8/PPARγ 重排陽性的PTC 中大部分呈現(xiàn)濾泡樣生長。

6.MMPs

MMPs 能降解細(xì)胞基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵蛋白。MMP-9 在既往的研究中關(guān)于乳腺癌、卵巢癌，肝癌、肺癌等中都有高表達(dá)。綜上所述，隨著甲狀腺癌發(fā)病率的大幅度增長，尤其以甲狀腺乳頭狀癌為病理的惡性腫瘤增加為主，大部分為惡性程度較低，一小部分惡性程度較高，并且更早的會(huì)出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移[10]。因此對(duì)于臨床醫(yī)生來說，術(shù)前更加精準(zhǔn)的鑒別甲狀腺的惡性程度及是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素尤為關(guān)鍵。以往甲狀腺乳頭狀癌的診斷基本依靠術(shù)前的細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)診斷，對(duì)于甲狀腺乳頭狀癌基因的研究可以進(jìn)一步提高術(shù)前診斷的準(zhǔn)確性。甲狀腺乳頭狀癌的傳統(tǒng)治療包括外科手術(shù)（甲狀腺癌根治術(shù)，頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)等）、射頻消融；術(shù)后的相關(guān)治療包括T S H 抑制治療、碘131 治療等。因此對(duì)于甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病機(jī)制中相關(guān)分子進(jìn)行研究有利于新的靶向藥物的研發(fā)，也對(duì)疾病的治療及預(yù)后提供更好的方向。