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    離子液體的生物活性及其在醫(yī)學(xué)研究中的研究前景

    2020-10-20 06:13王芮黃琳宋文靜王存鑫唐一梅
    科技風(fēng) 2020年27期
    關(guān)鍵詞:生物活性

    王芮 黃琳 宋文靜 王存鑫 唐一梅

    摘 要:離子液體是一種具有特殊屬性的化合物,可用于許多研究領(lǐng)域,得到科學(xué)研究者的廣泛關(guān)注。本文綜述了離子液體的抗菌活性、抗癌活性、生物降解及毒性,明確了離子液體可用于醫(yī)藥研究中。

    關(guān)鍵詞:離子液體;生物活性;抗菌活性;抗癌活性

    離子液體是由有機(jī)陽離子和無機(jī)或有機(jī)陰離子組成的一種低溫熔鹽,由于其獨(dú)特的物理化學(xué)屬性,如非常寬的液態(tài)范圍、幾乎無蒸汽壓、溶解性、表面活性等的可設(shè)計性等[1-6]。目前,離子液體作為反應(yīng)介質(zhì)、催化劑、模板劑、萃取劑等均顯示了良好的應(yīng)用前景,特別是帶有特定官能團(tuán)的離子液體更是具備不可估量的優(yōu)勢。Rogers R.D.依據(jù)離子液體應(yīng)用方向的發(fā)展,將其分為第一、二、三代離子液體[7],第一代離子液體是可作為功能性溶劑的離子液體;第二代是可作為功能性材料的離子液體;第三代離子液體為具有一定生物活性、良好物理性質(zhì)的離子液體,即通過選擇具有不同性質(zhì)的陰陽離子獲得“可調(diào)”的物理化學(xué)性質(zhì),制備具有特殊生物活性、良好理化性質(zhì)的離子液體,其屬于第三代離子液體。近期,從美國食品與藥品管理局的觀點(diǎn)看,藥物離子液體也許被認(rèn)可[8]。

    本文綜述了離子液體的生物活性、抗菌活性、抗癌活性,旨在讓更多的醫(yī)藥研究者關(guān)注離子液體在藥物研究中的應(yīng)用。

    1 離子液體的生物活性依賴于有機(jī)體

    據(jù)文獻(xiàn)報道,離子液體不同級別的生物體都有影響,如從單一的蛋白質(zhì)類到更高等的多細(xì)胞生物。

    離子液體具有明顯高的生物利用度,其生物活性從一個生物體到另一個生物體之間發(fā)生改變,但在所有的生物系統(tǒng)中,水起到了至關(guān)重要的。因此,水溶性與離子液體的生物活性有關(guān),離子液體被稱為“可設(shè)計的溶劑”,其溶解性與其結(jié)構(gòu)密不可分,陽離子或陰離子的結(jié)構(gòu)不同,其因具有不同的水溶性。

    陰離子相同,陽離子不同,水溶性不同。如酰胺陰離子(NTf2ˉ)的離子液體,陽離子不同,其水溶性大小順序如下:咪唑類﹥吡咯類﹥吡啶類﹥哌啶類,其受離子液體陽離子大小的影響,并在一定程度上受類芳香性的影響。陽離子相同,陰離子不同,其水溶性存在差別。小體積無機(jī)陰離子與咪唑陽離子構(gòu)成的離子液體性質(zhì)研究結(jié)果表明,如當(dāng)陽離子為咪唑陽離子時,由于氯離子(Cl-),溴離子(Br-),和四氫硼酸鹽陰離子(BF4-)與水分子強(qiáng)烈的相互作用,增加了對應(yīng)離子液體的水溶性;疏水的六氟磷陰離子(PF6-)不能與水形成穩(wěn)定的相互作用,導(dǎo)致其對應(yīng)的離子液體的水溶性低??傊?,離子液體的水溶性受陰陽離子與水相互作用的雙重影響。

    離子液體的生物活性被證實(shí)取決于其水化狀態(tài),并建立了臨界水合數(shù)。每個離子周圍大約有七個水分子,離子液體水溶液的生物效應(yīng)與離子性質(zhì)無關(guān),前六個水分子與離子對形成強(qiáng)烈的相互作用。當(dāng)水分子與離子液體比例不超過一到三時,離子液體溶液保留了極性離子網(wǎng)絡(luò)。在稀溶液中,水分子包圍離子液體網(wǎng)絡(luò),導(dǎo)致其拉伸,直至破壞。親水性陰離子,如Cl-,留在水溶液中,而疏水、大體積的PF6ˉ在脂/水邊界形成膜。在疏水性[NTf2]-的情況下,陰離子跟隨咪唑陽離子進(jìn)入脂質(zhì)雙層,并位于磷脂尾和磷脂極性之間的交界區(qū)域。

    離子液體生物活性基礎(chǔ)研究分析表明,其對生物體的依賴很強(qiáng)。因此,在常規(guī)離子液體[C4MIM][NTf2]的情況下,EC50的實(shí)驗(yàn)值為:500和1170μM培養(yǎng)HeLa和IPC-81細(xì)胞;30μmol·kg-1干土壤對跳蟲的生殖抑制作用;50μM對藻柵藻的抑制作用;380μM對淡水浮萍生長的抑制作用。

    2 離子液體作為抗菌和抗真菌藥物

    離子液體的抗菌活性很快引起了研究者的關(guān)注。當(dāng)許多類型的離子液體抑制各種細(xì)菌和真菌物種的生長,離子液體的醫(yī)學(xué)和工業(yè)潛力已經(jīng)顯現(xiàn)。咪唑、吡啶、吡咯烷、哌啶、銨離子和其他離子液體抑制致病性和非致病性細(xì)菌和真菌的生長。

    從生物技術(shù)的方面分析,離子液體溶劑的毒性可能成為制約離子液體應(yīng)用的問題。咪唑離子液體對益生菌-弗氏丙酸桿菌亞種有毒害作用;預(yù)處理木質(zhì)纖維素生物質(zhì)水解液中乙酸-1-乙基-3-甲基咪唑乙酸鹽([C2MiM][Oac])對啤酒酵母生長和產(chǎn)乙醇的抑制作用;小劑量(≤5%)加入1-乙基-3-甲基咪唑乙酸鹽或1-乙基-3-甲基咪唑甲基膦酸酯,導(dǎo)致從呼吸到發(fā)酵的代謝轉(zhuǎn)換;在較高濃度下,離子液體抑制酵母生長。

    從醫(yī)學(xué)角度來看,微生物對現(xiàn)有藥物的不斷進(jìn)化是一個緊迫的問題,一種全新的可能的抗菌藥物的研究,即有針對性地嘗試開發(fā)用于醫(yī)學(xué)目的的抗菌離子液體。如將氨芐西林離子液體與氨芐西林鈉的活性進(jìn)行比較清楚地表明:使用離子液體作為抗菌劑具有一定優(yōu)勢。更多的離子液體研究已經(jīng)證明了令人意想不到的抑制效果,如低濃度[C16MIM]Cl對多藥耐藥熱帶念珠菌的生長具有強(qiáng)的抑制作用;而1-烷基-3-甲基咪唑氯化物、溴化物和碘化物對浮游和生物膜細(xì)菌和真菌均具有活性;1-烷基-3-甲基咪唑富馬酸鹽具有很高的抗菌潛力;具有偶氮陰離子的銨離子被認(rèn)為是強(qiáng)有力的抗菌和抗真菌物質(zhì);羥胺離子液體類對金黃色葡萄球菌、傷寒沙門菌和霍亂弧菌等人體病原菌具有高度的活性,而磷菌素對眼部病原體具有廣譜的抗菌活性。值得注意的是,三苯胺胺離子液體類,自組裝成納米結(jié)構(gòu),顯示出對革蘭氏陽性菌的有效活性。

    然而,離子液體在醫(yī)學(xué)中的廣泛應(yīng)用可能帶來的負(fù)面影響不容忽視。離子液體耐受性增加是生物技術(shù)相關(guān)微生物的一個優(yōu)勢,在病原菌和真菌中,它可能成為一個重大的困難。

    3 離子液體作為抗癌藥物

    一種物質(zhì)的細(xì)胞毒性是其生物活性的一種形式,許多離子液體對各種細(xì)胞的細(xì)胞毒性的研究已被報道,涉及到無脊椎動物和脊椎動物的正常和癌細(xì)胞。

    離子液體的細(xì)胞毒性取決于其結(jié)構(gòu),濃度從微摩爾到毫摩爾范圍變化很大。研究者對常用陽離子進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),膽堿類離子液體在總體上表現(xiàn)出低的細(xì)胞毒性,當(dāng)然,離子液體的毒性也受其他外部因素影響,如細(xì)胞類型。由于離子液體的細(xì)胞毒活性變得明顯,研究者開始研究離子液體作為抗癌藥物的可能應(yīng)用。依據(jù)離子液體的結(jié)構(gòu)可設(shè)計性,可設(shè)計出具有制抗癌活性和減少對人體有機(jī)體毒性小的離子液體很有吸引力。但是,目前使用離子液體作為抗癌藥物的可能性的基礎(chǔ)研究還不完整的。

    4 離子液體在醫(yī)藥方面的研究前景

    離子液體因具有不同于其他化合物的特殊屬性,不同的研究者依據(jù)其在研究中的作用,定義離子液體是一種溶劑、一種表面活性劑、一種催化劑、一種藥物等。雖然離子液體的應(yīng)用很廣,但是其在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的研究相對較少。目前將離子液體用于抗菌、抗癌藥物等的研究結(jié)果表明,其存在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用存在一定的應(yīng)用價值及潛力,但是有關(guān)基礎(chǔ)研究及應(yīng)用研究數(shù)據(jù)還不足。

    參考文獻(xiàn):

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    [2]Tang Y.M.;Hu,X.L.;Guan,P.;Li,X.Q.;Lin,X.P.Influence of structural varia-tions on the solubility and electrical conductivity of 1-vinyl-3-alkylimidazole halogen ionic liquids[J].J.Wuhan Univ.Technol.2014,29(5):1090-1097.

    [3]Tang,Y.M.;Hu,X.L.;Guan,P.;Lin,X.P.;Li,X.Q.Physico-chemical characterization of paramagnetic ionic liquids 1-viny-3-alkylimida-zolium tetrahalogenidoferrate(Ⅲ)[VRIM][FeClmBr4-m][J].J.Phys.Org.Chem.2014,27(6):498-503.

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    [7]Rogers,R.D.;Seddon,K.R.Ionic Liquids-solvents of the Future[J].Science 2003,302:792-793.

    [8]Shamshina,J.L.;Kelley,S.P.;Gurau,G.;Rogers,R.D.Develop Ionic Liquid Drugs[J].Nature 2015,528:188-189.

    基金項(xiàng)目:陜西省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項(xiàng)目(201825054)、西安醫(yī)學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項(xiàng)目(2018DC-54)

    作者簡介:王芮,女,本科在讀。

    指導(dǎo)教師:唐一梅(1979—),女,博士,副教授,研究方向:離子液體在藥學(xué)研究中的應(yīng)用。

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