奧司他韋致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的綜述

周梁

（桂林市婦女兒童醫(yī)院藥劑科 廣西 桂林 541001）

奧司他韋可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為對(duì)流感病毒神經(jīng)氨酸酶具有抑制作用的代謝產(chǎn)物，有效地抑制病毒顆粒釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的播散[1]。作為第一個(gè)口服的神經(jīng)酰胺抑制劑，奧司他韋在臨床上被廣泛應(yīng)用于甲型、乙型流感的預(yù)防與治療[2]。隨著臨床應(yīng)用的增加，自2016 年起，奧司他韋不良反應(yīng)報(bào)道也明顯增加[3]。奧司他韋的不良反應(yīng)輕微，以腹瀉、惡心、腹痛等消化道癥狀為主[4]，但現(xiàn)有個(gè)案報(bào)道卻相對(duì)較少，而是以神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)個(gè)案相對(duì)較多[5]。通過(guò)檢索中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)近年來(lái)國(guó)內(nèi)公開(kāi)報(bào)道的奧司他韋神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的個(gè)案文獻(xiàn)資料，以期為臨床合理、安全用藥提供參考。

1.兒童不良反應(yīng)

范曉梅等[6]報(bào)道1 例2 個(gè)月的男性患兒，因“急性上呼吸道感染”就診，予常規(guī)治療后效果不佳，3d 后復(fù)診時(shí)，醫(yī)生結(jié)合患兒癥狀，考慮疑似流感病毒感染，予磷酸奧司他韋顆粒，5mg，每日2 次，口服?；純悍?h 后，出現(xiàn)頭部和右上肢不自主抖動(dòng)。次日，家長(zhǎng)繼續(xù)予磷酸奧司他韋，服用方法同前。患兒自首次發(fā)生不自主抖動(dòng)后的12h 內(nèi)，不間斷地多次出現(xiàn)上述異常癥狀。遂返院就診，以“急性支氣管肺炎”收治入院后，停用奧司他韋，同時(shí)予抗感染治療及對(duì)癥處理。患兒未再出現(xiàn)異常癥狀。

曾娜[7]等報(bào)道，有1 例4 歲男性患兒，既往無(wú)過(guò)敏史，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病家族史。因“發(fā)熱、咳嗽2d”門診就診，結(jié)合患者血常規(guī)及鼻拭子流感病毒抗原檢測(cè)，診斷：甲型流感合并急性咽炎。予口服磷酸奧司他韋膠囊30mg，每日2 次?；純悍脢W司他韋約10h后，出現(xiàn)躁狂癥狀，突然從睡眠中驚醒，緊閉雙眼，握拳，大叫，無(wú)法控制，持續(xù)約20min 后，患兒睜眼，癥狀緩解。3h 后，患兒再次發(fā)作，癥狀同前，持續(xù)約20min 后自行緩解。第2 日，家長(zhǎng)繼續(xù)予磷酸奧司他韋，服用方法同前?；純悍謩e在服藥后約6h、14h、18h 反復(fù)發(fā)作3 次，癥狀同前。第3 日返院復(fù)診，醫(yī)囑予停用奧司他韋，患兒未再出現(xiàn)躁狂癥狀。

趙熙婷等[8]報(bào)道了2 例神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)。1 例為男性患兒，6 歲，“右肺炎性病變”收入院，予常規(guī)抗感染治療后效果不佳，考慮“病毒性肺炎”轉(zhuǎn)入PICU，同時(shí)加用磷酸奧司他韋顆粒45mg，bid，口服。患兒服用2d 后，出現(xiàn)煩躁、失眠、易哭鬧等癥狀，考慮患兒感染較重，且仍有發(fā)熱，未予停藥?；純后w溫控制后，停用磷酸奧司他韋顆粒，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，煩躁、失眠癥狀消失。另1 例為3 歲男性患兒，支氣管肺炎，甲型流感病毒抗原陽(yáng)性。入院后給予美羅培南抗感染，磷酸奧司他韋顆粒30mg，bid，口服?；純悍昧姿釆W司他韋顆粒1d 后出現(xiàn)煩躁、易哭鬧、入睡困難等情緒異常。遂停用磷酸奧司他韋顆粒，患兒未再出現(xiàn)情緒異常。

康怡[9]等報(bào)道了1 例7 歲10 個(gè)月的女性患兒，因“發(fā)熱，咳嗽，咽痛，加重1 天”就診，結(jié)合檢查結(jié)果診斷為乙型流感，予磷酸奧司他韋顆粒120mg/d，口服?；純悍脢W司他韋第2d，出現(xiàn)一過(guò)性右手用力后震顫現(xiàn)象。家長(zhǎng)繼續(xù)予奧司他韋，連續(xù)服藥2d 后，患兒再次出現(xiàn)上述癥狀，并出現(xiàn)用鉛筆尖扎自己手的行為。即刻到醫(yī)院就診，藥師考慮為奧司他韋神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)，建議停用奧司他韋顆粒。停藥24h 內(nèi)患兒的異常行為癥狀明顯好轉(zhuǎn)，72h 后完全正常。

2.老年人不良反應(yīng)

李錚[10]等報(bào)道了1 例老年患者的神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)。患者，女，65 歲，因“化膿性扁桃體炎”治療2 日后出現(xiàn)流感樣癥狀，醫(yī)生加用磷酸奧司他韋膠囊75mg，bid，口服。患者服藥2d 后，出現(xiàn)幻覺(jué)、精神異常癥狀，情緒波動(dòng)劇烈，伴哭鬧行為。停用奧司他韋后，患者停止哭鬧行為。4d 后，患者又自行服用奧司他韋，次日再次出現(xiàn)精神恍惚，情緒異常激動(dòng)現(xiàn)象，遂立即停藥?；颊呔癞惓０Y狀停藥后仍持續(xù)了1 周左右方消失。

姜珊[11]等報(bào)道了1 例男性患者，86 歲，因“受涼后發(fā)熱2d”入院，檢測(cè)甲型流感病毒核酸檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，予口服磷酸奧司他韋75mg，bid。用藥第3 天夜間患者出現(xiàn)譫妄，意識(shí)混亂，伴有視幻覺(jué)，情緒激動(dòng)，強(qiáng)烈要求回家，經(jīng)家屬來(lái)院安撫后，情緒逐漸穩(wěn)定，可入睡。醫(yī)囑予停用奧司他韋，患者未再出現(xiàn)意識(shí)混亂。

杜方兵[12]等亦報(bào)道了1 例口服磷酸奧司他韋引起嚴(yán)重精神癥狀?；颊?，男，70 歲，因“重癥肺炎”入院，予積極抗細(xì)菌治療2d 后，仍反復(fù)高熱，考慮患者雖然甲型流感病毒抗原快速檢測(cè)陰性，但病情進(jìn)展快速，予加用磷酸奧司他韋75mg，bid，口服。3d 后患者體溫恢復(fù)正常，但出現(xiàn)輕度譫妄，次日出現(xiàn)興奮、思維紊亂、幻覺(jué)并在病房?jī)?nèi)隨地大小便，謾罵攻擊醫(yī)護(hù)人員。行顱腦CT 檢查未見(jiàn)異常。該患者既往無(wú)精神疾病史，考慮是由磷酸奧司他韋引起，故立即停藥。停藥當(dāng)天，患者情緒逐漸穩(wěn)定，精神癥狀減輕，2d 后精神癥狀完全消失。

3.機(jī)制

奧司他韋引起神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。R Hama 等[13]的一篇綜述報(bào)道肯定了奧司他韋對(duì)中樞系統(tǒng)的多種影響，包括導(dǎo)致體溫過(guò)低，行為異常和猝死。該報(bào)道認(rèn)為這可能與奧司他韋能抑制與中樞系統(tǒng)作用有密切相關(guān)性的酶和受體有關(guān)，如與異?；蚺d奮行為密切相關(guān)的人單胺氧化酶（MAO-A），與呼吸抑制、猝死、精神?。毙院吐裕┯嘘P(guān)的受體/通道GABAA、GABAB 和NMDA 受體、Na+和Ca2+通道以及與體溫過(guò)低有關(guān)的煙堿乙酰膽堿受體。另一篇報(bào)道[14]認(rèn)為，精神障礙可能與奧司他韋抑制宿主的內(nèi)源性神經(jīng)氨酸酶有關(guān)。因?yàn)樵谌祟惲鞲胁《靖腥緦?shí)驗(yàn)中，奧司他韋可以通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子，如干擾素、白細(xì)胞介素6 和腫瘤壞死因子等途徑，達(dá)到幾乎完全抑制病毒脫落。這導(dǎo)致被病毒反應(yīng)所調(diào)控的內(nèi)源性神經(jīng)氨酸苷酶改變，從而導(dǎo)致T 細(xì)胞表面神經(jīng)節(jié)苷GMl水平降低。

4.小結(jié)

奧司他韋導(dǎo)致的神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)道多見(jiàn)于兒童及老年人，這可能與流感的流行病學(xué)特點(diǎn)有關(guān)，流感傳播速度快、傳染性強(qiáng)，感染人群多為老年人、嬰幼兒等身體免疫力較低的人群[15]。有研究表明[16]，磷酸奧司他韋在幼年大鼠腦組織內(nèi)的濃度遠(yuǎn)高于成年大鼠。類比到人類，這可能也是嬰幼兒和青少年使用磷酸奧司他韋后更易出現(xiàn)神經(jīng)精神不良反應(yīng)事件的原因。因此，在臨床上應(yīng)用奧司他韋時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)兒童及老年人等特殊人群的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，一旦發(fā)生神經(jīng)精神不良反應(yīng)事件，及時(shí)停藥，以保障患者用藥的安全、有效。