外周血NLR、PLR對非小細胞肺癌診斷價值的研究進展

徐坤保，李忠誠

(青海大學附屬醫(yī)院 胸外科，青海 西寧 810000)

原發(fā)性支氣管肺癌簡稱肺癌，為起源于支氣管粘膜或腺體的惡性腫瘤。肺癌是我國及世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，主要病理類型為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，約占85%，主要包括腺癌和鱗癌。近年來我國肺癌的發(fā)病率和死亡率呈明顯上升趨勢，大多數(shù)肺癌患者確診時已處于疾病中晚期，預后差，因此早期發(fā)現(xiàn)、診斷、治療及其重要[1-3]。肺癌的診斷主要依靠影像學、病理組織活檢、纖維支氣管鏡等方式。國外有研究報道[4-6]，機體炎性反應與肺癌的診斷相關。目前存在兩類評分來監(jiān)測機體炎癥反應，一類是通過蛋白質(zhì)測量得出評分，另一類是基于炎性細胞計數(shù)得出評分[7]。因中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)﹑血小板/淋巴細胞比值(PLR)可以提示腫瘤狀態(tài)，其在癌癥的診斷和預后中的價值被不斷發(fā)掘[8]。本文就近年來發(fā)表的有關“NLR、PLR對NSCLC診斷價值”的國內(nèi)、外文獻進行整理、歸納和分析, 旨在闡明NLR、PLR對NSCLC的診斷價值, 從而為肺癌的診斷提供更多的理論依據(jù)。

1 中性粒細胞與NSCLC的關系

中性粒細胞是外周血中最豐富的白細胞類型，對機體的防御系統(tǒng)至關重要，臨床上我們常用中性粒細胞水平來評估機體炎癥反應的情況。Hanahan等[9]報道，炎癥是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的關鍵促進劑。在腫瘤組織標本的病理檢測中發(fā)現(xiàn)有大量炎癥細胞的浸潤[10]，因此考慮炎癥與腫瘤密切相關，提示是否可以通過炎癥水平對腫瘤的發(fā)生作出判斷。起初由于中性粒細胞的半衰期較短，認為其對腫瘤微環(huán)境影響較小，而現(xiàn)在大量研究證實中性粒細胞在腫瘤的免疫格局中占據(jù)著主導地位。Lehman等[11]指出中性粒細胞在腫瘤微環(huán)境中扮演著不同的角色，活化的中性粒細胞通過產(chǎn)生活性氧、抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用來殺傷腫瘤細胞，也可以通過刺激血栓形成和血管生成等途徑推動腫瘤的進展和轉移。Fridlender等[12]的研究表明腫瘤相關中性粒細胞(tumor-associated neutrophils, TANs)被誘導分化為N1和N2兩種亞型，N1型能夠表達更多的免疫激活細胞因子和趨化因子，以及更強的體外殺傷腫瘤細胞的能力，具有明顯的抗腫瘤作用，N2型具有免疫抑制作用，從而促進腫瘤的進展。Riemann等[13]報道了肺癌患者血液中中性粒細胞計數(shù)較非肺癌患者多，其中鱗癌患者中性粒細胞計數(shù)較腺癌患者高。中性粒細胞計數(shù)可能為肺癌的診斷提供依據(jù)。

目前認為, 導致腫瘤患者血液中中性粒細胞計數(shù)升高可能的機制為：①中性粒細胞是腫瘤微環(huán)境的一個組成部分，腫瘤患者循環(huán)中中性粒細胞的半衰期延長，間接導致中性粒細胞計數(shù)增多，更長的半衰期可能會給中性粒細胞更多的時間合成新分子，并在腫瘤進展過程中發(fā)揮額外的效應功能[14]；②白細胞介素(IL)-1β誘導腫瘤微環(huán)境發(fā)生局部炎癥改變，作為IL-17A/粒細胞集落刺激因子軸的起始步驟，最終導致中性粒細胞擴增[15]；③腫瘤釋放可溶性糖基化終末產(chǎn)物受體(sRAGE)，向遠端的成骨細胞發(fā)出信號，這個信號導致成骨細胞激活，進而促進特定的中性粒細胞亞群的產(chǎn)生[16]。

2 血小板與NSCLC的關系

血小板是從骨髓成熟的巨核細胞胞漿中脫落下來的無核小塊胞質(zhì)。血小板參與機體止血、凝血的生理機制早已得到證實，同時關于血小板與腫瘤之間的聯(lián)系也做了大量的研究。血小板是腫瘤進展和全身擴散的重要媒介，血小板計數(shù)升高與多種癌癥死亡率增加有關，如肺癌、婦科惡性腫瘤以及胃癌、結直腸癌和乳腺癌等[17]，這種變化對肺癌的診斷具有潛在的價值[18]。腫瘤患者的血小板計數(shù)升高通常伴隨著不明原因的血栓形成事件，這些事件出現(xiàn)在被診斷為惡性腫瘤之前或與腫瘤一起出現(xiàn)，這就是著名的特魯索綜合征(Trousseau’s syndrome)。每天服用抗血小板藥物阿司匹林可以降低癌癥的發(fā)病率和死亡率[19]。一種被稱為腫瘤“教育”的血小板(tumor-educated platelets, TEPs)，是指血小板受到腫瘤微環(huán)境的“教育”，導致血小板功能發(fā)生顯著變化，表明血小板RNA圖譜發(fā)生了變化，因此血小板RNA可以作為癌癥診斷的潛在生物學標志物[20-21]。Zhang等[22]的研究證實肺癌患者血小板計數(shù)顯著升高，并處于激活狀態(tài)，腫瘤分期越晚，血小板計數(shù)越高，并促進肺癌的轉移。另外，Bailey等[23]報道血小板計數(shù)升高可作為腫瘤早期標志物，其在肺癌和結直腸癌中的預測值最高。

導致腫瘤患者血液中血小板計數(shù)升高可能的機制為：①腫瘤不斷激活凝血途徑，最終產(chǎn)生高濃度的凝血酶，導致血小板激活[24]；②腫瘤細胞通過釋放促血小板生成因子刺激巨核細胞生成，從而使血小板計數(shù)增多[18, 25-26]。

3 淋巴細胞與NSCLC的關系

淋巴細胞為人體免疫反應細胞，參與腫瘤特異性免疫反應, 對腫瘤具有殺傷作用。大多數(shù)腫瘤患者年齡偏大，伴隨著腫瘤的進展，導致患者機體免疫抑制或缺陷，從而形成惡性循環(huán)。腫瘤細胞的分泌活性可能改變免疫細胞的免疫表型，改變細胞外微環(huán)境，從而繞過宿主防御機制，促進免疫系統(tǒng)的惡化，這似乎具有診斷和預后價值[27-28]。Hanahan等[9]報道，CD8+細胞毒性T淋巴細胞(CTLs)、CD4+Th1輔助T細胞或NK細胞的發(fā)育或功能缺陷都會導致腫瘤發(fā)病率明顯增加。

腫瘤患者機體的免疫抑制或缺陷，從而導致淋巴細胞計數(shù)降低，其可能的機制為：①腫瘤導致未成熟髓系細胞擴增，使得髓系發(fā)生改變，這種改變具有強大的抑制免疫反應的能力[29]；②隨著腫瘤的進展，轉化生長因子β(TGF-β)抗腫瘤作用發(fā)生改變，并且TGF-β在腫瘤組織中表達水平升高，使初始T細胞不能分化為Th1表型，阻斷免疫反應，導致淋巴細胞計數(shù)降低[30]；③腫瘤可能誘導Treg細胞更高水平分泌抑制性細胞因子，從而抑制免疫反應導致T淋巴細胞減少[27]；④腫瘤細胞表達程序性死亡配體1(PD-L1)與T細胞上的程序性死亡受體1(PD-1)結合，傳遞免疫抑制信號從而抑制T細胞活化，促使T細胞凋亡，抑制機體抗腫瘤免疫反應[31-32]。因此，受腫瘤微環(huán)境的影響，肺癌患者免疫功能異常，淋巴細胞計數(shù)降低，這對肺癌的診斷可能具有臨床價值。

4 NLR與NSCLC的關系

NLR可以用來反映機體炎性反應和免疫反應的平衡狀態(tài)。腫瘤誘導的中性粒細胞獲得了抑制CD8+T淋巴細胞的能力，可能通過下調(diào)T淋巴細胞反應從而抑制免疫反應[33-34]，當NLR值升高時，中性粒細胞計數(shù)相對增多，淋巴細胞計數(shù)相對減少，使得平衡狀態(tài)被打破，炎性反應向著促腫瘤方向發(fā)展[35]。Riemann等[13]對58例NSCLC患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)NLR值高于健康組，但腺癌和鱗癌的NLR值差異無統(tǒng)計學意義。Gao等[36]報道肺癌患者的NLR值顯著高于對照組，這為血液學指標異常提供了有價值的參考資料。Xu等[37]的研究也發(fā)現(xiàn)了肺癌患者的NLR值明顯高于對照組，NLR可能是N分期的獨立預測指標，也是早期診斷NSCLC有意義的生物學標志物。ahin等[38]對140例肺癌患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)NLR值明顯高于健康組，NLR診斷臨界值為1.5，靈敏度為86%，特異度為92%，發(fā)生肺癌轉移的患者，NLR顯著高于健康組。潘穎等[39]報道NLR值在NSCLC患者和健康體檢者間差異無統(tǒng)計學意義。當前國內(nèi)外針對NLR與肺癌之間的相關性研究存在一定的爭議，但理論上NLR對NSCLC的診斷具有臨床意義，因此有必要進行大規(guī)模、多中心及前瞻性研究予以驗證。

5 PLR與NSCLC的關系

6 NLR、PLR與NSCLC的關系

國內(nèi)外的大多數(shù)研究結果已經(jīng)證實NSCLC患者NLR、PLR值升高，但對于NSCLC的早期診斷價值仍需更多的研究。既然NLR、PLR對NSCLC患者的診斷具有臨床價值，那么兩者聯(lián)合診斷的價值會不會更可靠呢？覃婉元等[45]報道了肺腺癌患者NLR和PLR值明顯高于健康組，兩者聯(lián)合診斷時，陽性率可以達到82.9%。武倩等[46]對NLR、PLR、CEA和CYFRA21-1聯(lián)合檢測早期NSCLC價值進行回顧性研究, 結果顯示其靈敏度和特異度分別為83.0%和86.9%，提示聯(lián)合檢測對NSCLC患者的診斷具有重要的意義。羅娟等[47]的研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合NLR和PLR的cut-off值進行輔助肺癌診斷，當NLR和PLR均低于cut-off值時，無肺癌的可能性為74.32%，而當NLR和PLR兩者中任意一個或同時高于cut-off值時，患肺癌的概率為66.98%。肺癌診療指南已明確建議進行肺癌腫瘤標志物血清學檢查，有助于肺癌的輔助診斷、療效判斷及隨訪監(jiān)測。因此，NLR、PLR聯(lián)合腫瘤標志物檢測可能會進一步提高肺癌的診斷效能。

7 結語

近年來，人們對炎癥反應與腫瘤的相關性作了許多研究，大量研究證實炎癥細胞被認為是識別腫瘤發(fā)生和生長途徑的關鍵因素，具有促進腫瘤發(fā)生、腫瘤血管形成、腫瘤侵襲轉移等作用[48-49]。由于腫瘤與炎癥關系密切，及早對腫瘤患者采取針對性抗炎治療，可能是防止腫瘤進展、改善預后的一個新的治療方法，同時隨著腫瘤與炎癥之間分子機制的不斷研究，靶向和免疫治療的證據(jù)也更加明確，但這些仍需進一步的基礎及臨床研究證實。

外科手術根治性切除是早期NSCLC的推薦優(yōu)選局部治療方式[2]，早期診斷對NSCLC患者意義重大。血常規(guī)作為評估患者炎癥存在與否的常規(guī)檢驗項目，具有安全、快捷、廉價等優(yōu)點，并且NLR和PLR方便計算且容易獲得。目前NLR和PLR在胃癌[50]、卵巢癌[51]等腫瘤診斷價值方面已有相關研究支持，而在肺癌診斷價值方面的研究相對較少。同時，NLR和PLR的應用存在局限性，其還可提示血液高凝狀態(tài)[52]，因此需除外感染性疾病、血液性疾病、腎臟疾病以及行放化療等情況的患者，另外環(huán)境、海拔、種族等因素也會對血常規(guī)指標產(chǎn)生影響。盡管NLR和PLR當前未被納入到NSCLC的診療指南當中，但已有研究表明其對肺癌具有一定的診斷價值。作為經(jīng)濟且非侵入性檢查手段，未來NLR、PLR可能為肺癌患者的早期診斷提供更多的理論參考。