益生菌結(jié)合維生素D對妊娠期糖尿病糖脂代謝、胰島素抵抗的影響

楊 艷，葉 佳，楊 敏，官世紅

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指孕婦在妊娠前糖脂代謝正?；蛴袧撛谔悄土繙p退，在妊娠期間才出現(xiàn)或確診為糖尿病的一種孕期女性常見疾病，是妊娠高危因素的一種[1]。GDM容易導(dǎo)致胎兒巨大、早產(chǎn)、流產(chǎn)，后代更易患高血脂、高血壓、糖尿病等疾病[2]。與GDM不同的是妊娠前已確診為糖尿病的疾病，被稱為“糖尿病合并妊娠”；糖尿病孕婦中80%以上為GDM，而糖尿病合并妊娠者不足20%。

據(jù)報(bào)道，維生素D能夠降低GDM的發(fā)病率，還能調(diào)節(jié)自身免疫系統(tǒng)、提高胰島素敏感度、調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖水平。腸道微生物的變化能影響孕婦的代謝，根據(jù)腸道菌群對宿主健康的影響可分為有益菌、有害菌及中性菌，其中有益菌能夠維持機(jī)體腸道微生物平衡[3]，有效調(diào)節(jié)機(jī)體的糖脂代謝。本文探討了益生菌與維生素D對GDM孕婦的糖脂代謝、胰島素抵抗及臨床結(jié)局的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年2月—2019年6月在我院分娩的90例GDM孕婦為研究對象。按治療方法分為觀察組和對照組，每組45例。觀察組年齡27～31(28.62±1.53)歲，孕周24～28(25.16±2.54)周，體重指數(shù)(BMI)為18～25(21.85±2.32)kg/m2，初產(chǎn)婦28例，經(jīng)產(chǎn)婦17例。對照組年齡28～32(29.02±1.51)歲，孕周24～28(25.82±2.14)周，BMI 20～24(22.37±1.82)kg/m2，初產(chǎn)婦30例，經(jīng)產(chǎn)婦15例。2組年齡、孕周、BMI、產(chǎn)次比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會通過。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：符合國際妊娠合并糖尿病研究組織推薦的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；年齡>24歲，妊娠時(shí)間滿足24～28周；患者臨床資料完整，且依從性好；無藥物過敏史；孕婦及家屬同意自愿積極配合并簽署同意書者。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：有流產(chǎn)史；妊娠前被診斷為糖尿病的患者；試驗(yàn)前長期或間斷服用過維生素D或益生菌；合并有妊娠高血壓、糖尿病酮癥酸中毒、甲狀腺功能異?；蚋腥菊撸缓喜⒂行母文I等重要臟器疾病者；年齡>40歲者；有意識障礙者；中途退出研究者；臨床資料不完整者。

1.2方法 2組均給予常規(guī)治療：指導(dǎo)孕婦進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)、控制飲食并給予營養(yǎng)指導(dǎo)，注射用門冬胰島素(丹麥諾和諾德公司，進(jìn)口藥品注冊證號S20100050，國藥準(zhǔn)字J20100124)，餐前0.5 h皮下注射，3/d，注射初始劑量為0.3～0.4 U/(kg·d)，根據(jù)孕婦血糖情況在此基礎(chǔ)上適當(dāng)調(diào)整。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合維生素D滴劑(青島雙鯨藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20113033，400 U/粒)1粒，口服，2/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予益生素[思連康(杭州龍達(dá)新科生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20060010，0.5 g/片)]2片，口服，3/d。2組均持續(xù)治療到分娩。

1.3觀察指標(biāo)及方法

1.3.1血糖相關(guān)指標(biāo)：分別于治療前后檢測2組空腹血糖(FBG)、OGTT餐后2 h血糖(2 h PG)、空腹胰島素(FINS)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)(HOMA-β)。檢測方法為檢查前1天21：00后禁止飲食，于次日清晨抽取空腹肘靜脈血6 ml，將新鮮血液離心后采集上清液，用葡萄糖氧化酶法檢測FBG、2 h PG水平，采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫法檢測血清FINS水平。HOMA-IR= FBG×FINS/22.5，HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5)。

1.3.2血脂、炎性因子水平：分別于治療前后使用全自動(dòng)生化分析儀(BS-380)檢測2組的血脂水平[甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、炎性因子水平[白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]。

1.3.3妊娠結(jié)局：觀察并比較2組發(fā)生早產(chǎn)、新生兒窒息、產(chǎn)后出血等不良妊娠結(jié)局的差異。

2 結(jié)果

2.1血糖相關(guān)指標(biāo)水平比較 2組治療前FBG、2 h PG、FINS、HOMA-IR、HOMA-β指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，2組治療后FBG、2 h PG、FINS、HOMA-IR水平顯著降低，HOMA-β水平顯著上升，且觀察組變化較對照組更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組GDM孕婦治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較

2.2血脂水平比較 2組治療前TC、TG、HDL-C、LDL-C比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后TC、TG、LDL-C值均較治療前顯著降低，HDL-C值均較治療前顯著上升，且觀察組變化更顯著(P<0.05)。見表2。

表2 2組GDM孕婦治療前后血脂指標(biāo)比較

2.3血清炎性因子比較 2組治療前IL-6、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后血清IL-6、TNF-α水平較治療前顯著降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組GDM孕婦治療前后血清炎性因子比較

2.4不良母嬰結(jié)局發(fā)生情況比較 2組不良母嬰結(jié)局發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組GDM孕婦不良母嬰結(jié)局發(fā)生率比較(例)

3 討論

近年來GDM孕婦發(fā)病率呈逐年上升趨勢，女性從妊娠初期開始，對胰島素的敏感度較妊娠前降低一半以上，期間機(jī)體促使胰島素代償性分泌更多胰島素使血糖保持正常水平。此外妊娠期胎盤還會分泌黃體酮、雌二醇等激素，在胰島素的代償性分泌、體內(nèi)激素變化的協(xié)同作用下誘發(fā)了生理性胰島素抵抗；且該胰島素抵抗作用會隨著孕周的推進(jìn)而增強(qiáng)，造成血糖、血脂調(diào)節(jié)功能受影響。GDM孕婦的發(fā)病與病理性胰島素抵抗相關(guān)，其對胰島素敏感性低于同期正常孕婦，體內(nèi)胰島素抵抗作用更明顯，引起多飲、多尿，食欲增加，體重快速增長，部分GDM孕婦出現(xiàn)水腫，胎兒生長速度增快，甚至?xí)l(fā)展成為巨大兒，最終影響正常分娩。

維生素D與胰島素抵抗具有密切聯(lián)系，其結(jié)合受體后能夠促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌，導(dǎo)致胰島素敏感性增強(qiáng)，葡萄糖也被更充分利用。張艷梅等[5]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D能夠有效降低GDM孕婦空腹血糖及FINS水平，降低胰島素抵抗程度。維生素D與其受體結(jié)合后能夠調(diào)節(jié)血清鈣磷平衡來增強(qiáng)骨骼，此外維生素D還參與細(xì)胞增殖、分化、糖代謝等[6]。文獻(xiàn)報(bào)道益生菌能夠通過調(diào)節(jié)腸道微生物來降低2型糖尿病患者的血糖[7-10]。Lundgren等[11]發(fā)現(xiàn)益生菌能夠改善腸道微生物環(huán)境，促進(jìn)有益菌種繁殖，通過調(diào)節(jié)營養(yǎng)代謝、免疫功能等機(jī)制有利于孕婦健康分娩。既往研究報(bào)道，對孕婦分別給予膳食干預(yù)、安慰劑、益生菌干預(yù)，其中服用益生菌組僅有13%出現(xiàn)GDM，其他2組的GDM發(fā)病率達(dá)36%，證實(shí)了孕婦服用益生菌能夠預(yù)防GDM[12]。

個(gè)體胰島素功能正常與否可以通過HOMA-IR、HOMA-β數(shù)值來衡量，HOMA-IR數(shù)值越高代表患者體內(nèi)的胰島素抵抗越嚴(yán)重，HOMA-β數(shù)值與胰島β細(xì)胞活性成正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組HOMA-IR值顯著低于對照組，HOMA-β值顯著高于對照組，且觀察組變化較對照組更明顯。2組治療后FBG、2 h PG水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組。再次證實(shí)了維生素D能夠調(diào)節(jié)GDM孕婦血糖向正常水平變化，且在聯(lián)合益生菌時(shí)療效更顯著。本研究結(jié)果顯示，2組治療后TC、TG、LDL-C值均較治療前顯著降低，HDL-C值均較治療前顯著上升，且觀察組變化更顯著。說明維生素D聯(lián)合益生菌能降低TC、TG、LDL-C水平，增加血脂HDL-C水平，調(diào)節(jié)血脂。

GDM孕婦缺乏維生素D將打破機(jī)體促炎因子與抗炎因子之間的平衡[13]，表現(xiàn)為GDM孕婦在孕晚期血漿中抗炎因子水平降低。炎性因子水平的降低與胰島素抵抗具有一定聯(lián)系，TNF-α、IL-6可能與GDM的發(fā)病有關(guān)[14]。江俊[15]報(bào)道，GDM患者體內(nèi)炎性因子較同期健康孕婦顯著增加，且炎性因子上升可能是GDM發(fā)生胰島素抵抗的關(guān)鍵原因。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，胰島素抵抗作用降低，TNF-α、IL-6顯著下降，且觀察組低于對照組，再次證實(shí)維生素D能夠降低胰島素抵抗，且在益生菌協(xié)同作用下可增強(qiáng)維生素D作用，其機(jī)制可能與降低炎性因子水平有關(guān)。2組分娩后母嬰不良結(jié)局比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，與單獨(dú)維生素D治療比較，維生素D聯(lián)合益生菌更能有效調(diào)節(jié)GDM孕婦的糖脂代謝，降低胰島素抵抗作用，其機(jī)制可能與降低炎性因子表達(dá)相關(guān)。本研究的不足在于缺乏GDM空白對照組，在以后的臨床研究中需要更加嚴(yán)謹(jǐn)。