淺析抗菌肽的研究進展及其應用前景

（青島市實驗高級中學，山東青島 266109）

0.引言

自從發(fā)現抗生素以來，科學家一直致力于研究抗生素的作用機理及其在臨床工作中的應用。不過，濫用抗生素會導致耐藥菌的出現。近年來，研究人員致力于尋找新型抗生素。但是研發(fā)新型抗生素的速度遠遠低于細菌發(fā)生突變的速度。尋找有較高的抗菌活性的藥物，成了科學家的當務之急。

20世紀80年代，一些科學家發(fā)現了一種能夠殺死多種細菌和真菌的新型多肽—抗菌肽?？咕氖侨?、動物和植物等生物分泌的用于抵御外來生物的免疫活性分子。目前，研究人員已經發(fā)現了數千種抗菌肽，其中，大多是帶有陽離子的α-螺旋肽分子。這些陽離子抗菌肽可以改變細菌細胞膜上的電化學勢，引起細胞膜損傷和生物大分子（如蛋白質）的滲漏，破壞細胞形態(tài)，最終導致細胞死亡。研究表明，抗菌肽的抗菌活性非常高，它們能夠用于治療由微生物引起的感染性疾病和過敏性疾病。

不過，天然的抗菌肽不夠穩(wěn)定，半衰期非常短，且有一定的毒副作用。一些抗菌肽會導致溶血反應，對生物的血液循環(huán)造成嚴重的影響。各個國家和地區(qū)的科學家應當互相分享研究經驗，致力于開發(fā)藥效更持久的、副作用更小的抗菌肽類似物，從而擴大抗菌肽在醫(yī)藥、農業(yè)、畜牧業(yè)、食品等領域的應用范圍。

1.抗菌肽的結構和特征

抗菌肽廣泛存在于各種生物中，如細菌、真菌、動植物中。人類可以分泌多種抗菌肽，它們在人體抵御外來病原體入侵的過程中發(fā)揮著至關重要的作用。

正常情況下，機體會合成一定量的抗菌肽，以維持機體免疫功能。不過，一些特定的外部因素也可以誘導抗菌肽的表達?？咕耐ǔＪ锹菪嚯?，含有不超過100個氨基酸殘基。多數抗菌肽帶有陽離子，并具有兩親性。它們可以同時與極性分子和非極性分子發(fā)生相互作用。這是因為抗菌肽分子通常包含許多具有疏水區(qū)的疏水基團，以及具有親水區(qū)的親水基團。這些同時具有疏水部分和親水部分的α-螺旋分子在與細菌細胞膜發(fā)生相互作用時，會表現出兩親性。當吸附到脂質膜上時，這些肽會被折疊成具有兩親性的α-螺旋。這些帶正電荷的抗菌肽可以吸附到細菌的細胞膜上，并發(fā)生構象變化。一般而言，抗菌肽以其疏水區(qū)錨定在脂質雙層的疏水脂質核心中，從而結合在膜的表面。這些肽的N端富含強堿性氨基酸而呈強堿性，并且其C末端通常富含帶有中性的疏水性氨基酸。這種結構使抗菌肽具有穿透細胞膜的能力。這些抗菌肽的抗菌活性與所帶的正電荷數密切相關，其溶血活性則與疏水性密切相關。

2.抗菌肽作用機制的研究

2.1 抗菌肽與細胞膜的相互作用

數10年來，研究人員致力于研究抗菌肽與細胞膜發(fā)生相互作用的具體機制。他們根據氨基酸殘基和脂質雙分子層的特點，提出了許多非常重要的模型。這些模型能夠幫助人們更好地理解抗菌肽是如何發(fā)揮作用的。其中，最有名的模型是環(huán)孔模型、桶壁模型、地毯模型。在提出這些模型后，科學家通過一系列實驗對模型的有效性進行了驗證。他們對影響抗菌肽與細胞膜發(fā)生相互作用的氨基酸進行化學修飾，研究這些修飾是否會對抗菌肽穿透膜的能力產生影響。在開展與上述三個模型相關的實驗時，科學家發(fā)現，現有的模型可以基本解釋抗菌肽與微生物和哺乳動物細胞發(fā)生作用的微觀機制[1]。

2.2 抗菌肽的殺菌機制

抗菌肽可以破壞微生物細胞膜或進入細菌的細胞質中，從而發(fā)揮抗菌作用。在研究直接靶向膜和靶向細胞內分子的抗菌肽的過程中，研究人員發(fā)現，陽離子抗菌肽與帶負電荷的細菌之間的靜電力是決定抗菌肽與微生物膜之間相互作用的關鍵因素。抗菌肽可以非常容易地結合到這些細菌的表面，迅速殺死它們[2]。

2.2.1 膜結構破壞型機制

能夠通過膜結構破壞型機制殺死微生物的抗菌肽通常有較高的膜結合能力。它們通過在細胞膜上打孔，殺死細菌或癌細胞。陽離子抗菌肽能夠與細菌細胞表面的脂多糖LPS結合。用抗菌肽處理細菌后，細菌的外膜上會出現孔洞。此外，一些陽離子抗菌肽也能破壞細胞內膜的結構，從而導致細胞分解。最終，細胞的內容物將快速通過孔洞流出，細菌會迅速死亡。

2.2.2 非膜結構破壞型機制

該種作用機制沒有破壞膜結構，而是以一種復雜的機制抑制靶細胞細胞壁的合成，或直接破壞細胞壁使細菌死亡。溶菌酶的兩種抑菌機制均為非膜結構破壞型機制。溶菌酶可以高效地水解β-1,4糖苷鍵，能夠分解細菌的細胞壁。研究表明，用溶菌酶處理細菌后，細菌的生理活動將受到顯著的影響[3]。

這些研究為改造抗菌肽提供了新思路。研究人員嘗試通過修飾或替換某些抗菌肽分子中的關鍵氨基酸，提高抗菌肽與微生物細胞膜結合的能力，有效抵抗胰蛋白酶和胃蛋白酶的水解作用。這些策略有助于提高抗菌肽的殺菌能力，增強抗菌肽在高溫下的穩(wěn)定性，使其長期保持生物活性。

3.抗菌肽的優(yōu)勢

與抗生素和其他殺菌藥物相比，抗菌肽的分子量更小，且具有耐熱、耐酸等優(yōu)點。許多抗生素只對某類微生物有效，而抗菌肽通常具有廣譜抗微生物活性研究表明，多數抗菌肽可以高效地殺死數百種微生物。此外，抗生素通常是真菌的發(fā)酵產物，它在發(fā)揮作用時，需要與微生物細胞膜上的特異性受體結合，當細菌變異時，抗生素與受體的相互作用可能受到一定的影響，細菌可能會產生耐藥性。抗菌肽的作用機理非常獨特，從理論上講，細菌不會在短時間內產生耐藥性。不僅如此，抗菌肽還能夠提高人體的免疫力，它能夠刺激免疫細胞，使其對外來微生物迅速做出反應，促進傷口愈合。與分子量較大的藥物（如免疫球蛋白）相比，抗菌肽能更快地擴散到作用位點。這些獨特的性質使抗菌肽在醫(yī)藥、農業(yè)、畜牧業(yè)、食品等領域有著廣泛的應用。

4.抗菌肽的應用前景

4.1 抗菌肽在醫(yī)藥領域的應用前景

為了治療疾病，醫(yī)生常常需要使用一些設備改善患者的心肺功能。微生物可能會定植在這些設備的管道表面，形成含有大量微生物的、無法被常規(guī)方法洗掉的生物膜，引發(fā)醫(yī)源性感染。一些患者的起搏器、鋼板等植入物表面容易附著微生物，可能導致相應的器官和組織發(fā)炎。將抗菌肽涂在設備的管道和植入物表面，有助于降低感染的發(fā)生率。研究人員檢測了多種抗菌肽對該生物膜的抑制作用。例如，植入物表面的合成肽Tet-20（KRWRIRVRVIRKC）在體內和體外實驗中均表現出廣泛的抗菌活性。它能夠抑制生物膜的形成，并且不會殺死哺乳動物細胞[4]。在另一項研究中，科學家嘗試將組蛋白、乳鐵蛋白以及一些抗菌肽涂布于常用的植入材料—鈦合金表面，發(fā)現組蛋白、乳鐵蛋白可以促進抗菌肽與鈦合金結合。后續(xù)的一系列實驗表明，微生物很難在附著在這些蛋白的鈦合金的表面生長。在研究抗菌肽對牙齦卟啉單胞菌的抑制作用的過程中，科學家發(fā)現，抗菌肽可以降低牙齦卟啉單胞菌中ATP的活性，減少被覆表面上生物膜的形成率。

除了天然存在的抗菌肽外，一些合成的抗菌肽也可以發(fā)揮抑制生物膜的形成、清除已形成的生物膜的作用。研究人員測試了合成的組蛋白類似物dhvar4對羥基磷灰石圓盤上口腔菌群的生長與繁殖的影響，與對照組相比，這種抗菌肽可以顯著地減少生物膜中活細胞的數量。科學家嘗試將MUC7（人工合成的天然抗菌肽）改造為MUC17 12-mer-L和20-mer，并通過一系列實驗評估了其對變形鏈球菌生物膜形成的抑制作用。他們發(fā)現，這些MUC7的變體能夠高效地抑制變形鏈球菌的生長和繁殖。LL-37的衍生物也能高效地清除新西蘭兔體內的鼻竇炎生物膜。不過，它也對鼻竇有一定的毒性。在對處理組的新西蘭兔的鼻腔粘膜進行活檢時，科學家發(fā)現了許多聚集成團的炎癥細胞。這說明，LL-37的衍生物有一定的促炎作用[5]。

4.2 抗菌肽在畜牧領域的應用前景

畜牧業(yè)和養(yǎng)殖業(yè)的工作人員經常遇到的一個問題是，各種微生物會導致動物感染一系列疾病，這些動物的肉、蛋、奶的品質會受到一定的影響，一些微生物甚至會導致動物大面積死亡。在研究豬腹瀉、豬瘟、奶牛乳房炎等疾病的過程中，科學家發(fā)現，如果給這些動物飼喂含有抗菌肽的飼料，就可以降低這些疾病的發(fā)生率。

仔豬在出生后很容易因免疫力過低而死亡。一些研究人員發(fā)現，在仔豬的飼料中添加抗菌肽，可以增強仔豬的免疫力。相比之下，在飼料中添加抗生素將破壞動物腸道中的微生物平衡，而且如果微生物殘留在生物體內，畜產品的質量就會受到一定的影響。可以說，在控制畜禽感染的過程中，抗菌肽比抗生素更具優(yōu)勢[6]。

5.結語

抗菌肽是一種十分重要的新型抗菌藥物。它能夠高效地殺死各種微生物，其作用機制十分獨特，不易使微生物產生耐藥性。不過，一些抗菌肽的熱穩(wěn)定性較差、對蛋白酶比較敏感，在進入體內后，易被快速分解。此外，一些抗菌肽會導致溶血的發(fā)生。科學家應當深入研究抗菌肽與微生物和哺乳動物細胞膜發(fā)生相互作用的分子機制，并基于研究結果對抗菌肽分子進行改造，提高其抗菌活性，降低不良反應的發(fā)生率，使其應用范圍更廣泛。