刺激響應(yīng)型納米載體在肝癌治療中的研究進(jìn)展＊

（佳木斯大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江佳木斯 154007）

肝癌是我國(guó)最常見的腫瘤之一，根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，在我國(guó)癌癥病死率中位居第二[1]。臨床目前治療肝癌的手段主要有：藥物化療、生物治療、射頻消融、手術(shù)切除、冷凍、激光和中醫(yī)中藥治療。一般情況下，若患者被診斷為早期肝癌，手術(shù)治療會(huì)作為肝癌治療的首選，肝癌患者大多伴有肝炎和肝硬化等病癥，使得手術(shù)切除率較低；射頻消融治療是對(duì)腫瘤小于3cm的患者較為適用，但肝癌早期沒有明顯癥狀，大部分病患在首診時(shí)就已經(jīng)被診斷為晚期肝癌，錯(cuò)過了最佳治療時(shí)期；晚期肝癌患者或不可手術(shù)切除部位腫瘤的治療方案主要是化療[2-3]，大多數(shù)小分子化療藥物缺乏靶向性，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常的細(xì)胞組織也有很大的毒副作用，限制了在臨床上的應(yīng)用[4]。

為改善肝癌的臨床治療現(xiàn)狀，提高藥物治療肝癌的敏感性及靶向性，納米載藥系統(tǒng)作為一種新興的治療手段正在迅速發(fā)展[5]。與傳統(tǒng)化療藥物相比，其具有許多優(yōu)勢(shì)，例如延長(zhǎng)藥物血漿流通時(shí)間、提高疏水小分子的水溶性、降低毒性和提高藥物生物利用度等。納米載藥系統(tǒng)由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，近年來(lái)成為研究熱點(diǎn)[6]。本文將從納米藥物載體的靶向肝癌設(shè)計(jì)策略和刺激響應(yīng)藥物載體應(yīng)用進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述。

1.納米藥物載體的肝癌靶向策略

1.1 被動(dòng)靶向

在正常組織中，毛細(xì)血管內(nèi)皮間隙相對(duì)致密，具有非常完整的組織結(jié)構(gòu)，由于血管壁的完整性和致密性，很難被大分子穿透。在腫瘤組織中，由于腫瘤細(xì)胞快速增長(zhǎng)需要大量氧氣，因此腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大，組織結(jié)構(gòu)完整性差。在體內(nèi)循環(huán)過程中，大分子顆粒在經(jīng)過該區(qū)域時(shí)，不易被淋巴管吸收返回至血液循環(huán)，從而引起大分子顆粒積聚在腫瘤組織中，這種現(xiàn)象被稱為腫瘤增強(qiáng)的滲透和滯留效應(yīng)“EPR”[7]。根據(jù)腫瘤組織的生理特性，納米載體可以實(shí)現(xiàn)在腫瘤組織周圍滲透與富集，這種效果也被稱為被動(dòng)靶向。

1.2 主動(dòng)靶向

為了防止納米載藥系統(tǒng)被人體免疫系統(tǒng)過早清除，需要優(yōu)化載體，常用的親水鏈段聚乙二醇、聚氧乙烯可避免被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識(shí)別，提高其在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。但是其EPR效應(yīng)帶來(lái)的靶向作用有限，可以根據(jù)腫瘤組織特殊的理化性質(zhì)，設(shè)計(jì)主動(dòng)靶向體系，在納米藥物載體表面修飾葉酸[8]、抗體[9]、多肽等[10]，從而使其靶向腫瘤組織、細(xì)胞、從而增加藥物在腫瘤部位的聚集，提高療效[11]。

2.腫瘤微環(huán)境響應(yīng)靶向給藥系統(tǒng)

腫瘤組織和正常組織相比，存在特殊生理結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)差異，包括血管不完整性[12]，組織呈現(xiàn)弱酸性[13]，部分酶特異性過表達(dá)[14]，細(xì)胞內(nèi)GSH含量高等[15]。因此可利用這些特點(diǎn)，在藥物載體的設(shè)計(jì)上不僅要求可以靶向腫瘤部位，更需要釋放其中的藥物，結(jié)合腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)和細(xì)胞周圍的環(huán)境，使納米載藥系統(tǒng)在體循環(huán)中保持穩(wěn)定，在到達(dá)腫瘤部位時(shí)將藥物釋放出來(lái)以發(fā)揮藥效。

2.1 還原響應(yīng)納米藥物載體

文獻(xiàn)報(bào)道正常組織細(xì)胞內(nèi)GSH濃度為2-20μM，而腫瘤細(xì)胞內(nèi)GSH濃度為0.5-10mM，根據(jù)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞內(nèi)GSH濃度的巨大差異，設(shè)計(jì)還原性響應(yīng)型納米載體，將抗腫瘤藥物包載于膠束內(nèi)部，在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，只有到達(dá)腫瘤細(xì)胞內(nèi)斷裂釋放藥物[16]。劉瑜[17]構(gòu)建了兩親性糖基化還原響應(yīng)型膠束β-CD(PCL22)14-(-SSPGlu Gla30)7@SPIO/DOX、β-CD(PCL22)14-(-SS-PGlu Lac30)7@SPIO/DOX，結(jié)果表明制備的還原響應(yīng)膠束具有靶向性、良好生物相容性、抗腫瘤效應(yīng)以及還原響應(yīng)性，有望應(yīng)用于肝癌的靶向治療。

2.2 pH響應(yīng)納米載體

研究表明，腫瘤細(xì)胞代謝活躍，通過糖酵解獲得生存和發(fā)展所需的能量，在此過程中，葡萄糖被轉(zhuǎn)化為乳酸，產(chǎn)生ATP、CO2，這些酸性代謝產(chǎn)物的清除能力差，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境與正常組織（pH=7.4）相比，腫瘤組織細(xì)胞外液的pH值約為6.8，腫瘤組織細(xì)胞內(nèi)外基質(zhì)的pH值均為弱酸性[18]。根據(jù)腫瘤組織這一特性，設(shè)計(jì)出pH響應(yīng)納米載體，這類載體在中性pH條件下穩(wěn)定，但在酸性介質(zhì)中被降解，這種獨(dú)特的性質(zhì)能使藥物能更多的在腫瘤部位富集，提高生物利用度。顏廷勝[19]制備了pH響應(yīng)型化學(xué)藥物和基因藥物共傳遞體系GA-CS-PEI-HBA-DOX@siRNA該納米載體在腫瘤細(xì)胞微酸性條件下，腙鍵發(fā)生斷裂，膠束結(jié)構(gòu)解體，完成藥物的可控靶向釋放。

2.3 酶響應(yīng)型納米載體

當(dāng)人體發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)，期間將會(huì)產(chǎn)生大量的蛋白和酶，如糖苷酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、脂肪酶、水解酶等[20]，這些酶在腫瘤中異常高表達(dá)，這可作為腫瘤治療的內(nèi)源性誘因，基于這個(gè)特點(diǎn)，可以通過對(duì)酶敏感的納米藥物載體來(lái)更好地進(jìn)行藥物釋放。Zhang等人[21]制備了索拉非尼（SF）負(fù)載的生物大分子透明質(zhì)酸（HA）/脂質(zhì)雜合納米顆粒（HA/SF-cLNS），體外釋放試驗(yàn)表明HA/SF-cLNS可以在HAase存在的情況下反應(yīng)性地分解，從而使SF的酶響應(yīng)性釋放。

3.小結(jié)與展望

目前，肝癌的治療手段有限依然面對(duì)巨大挑戰(zhàn)。納米藥物載體具有許多優(yōu)良的性能，如可以改變的粒徑，載體材料選擇的廣泛性，穩(wěn)定性。但腫瘤微環(huán)境的雜性使聚合物的研究需要不斷完善，首先聚合物材料篩選方面應(yīng)在體內(nèi)無(wú)毒性和免疫原性，減少對(duì)細(xì)胞的毒性，釋放藥物后可被機(jī)體完全清除，其次是納米載藥系統(tǒng)的控釋機(jī)制，對(duì)腫瘤微環(huán)境敏感的化學(xué)鍵修飾到載體上，能使膠束有效釋放藥物。隨著科學(xué)的不斷發(fā)展，可以研制更多、更好的新型材料用于腫瘤的治療。