237例骨髓纖維化患者臨床特征及骨髓活檢分析

劉益民 潘力敏 張 磊 朱尊民※

作者單位：1.河南省人民醫(yī)院 血液病研究所 450000 2.華中阜外醫(yī)院450000

骨髓纖維化（myelofibrosis，MF）是以骨髓中纖維組織過度增生、膠原沉積為主要特征的一類疾病，包括原發(fā)性骨髓纖維化（primary myelofibrosis，PMF）和繼發(fā)性骨髓纖維化（secondary myelofibrosis，SMF）。原發(fā)性易髓纖維化是BCR-ABL陰性骨髓增殖性腫瘤（MPN）的一種，繼發(fā)性骨髓纖維化可繼發(fā)于多種疾病，包括MPN、骨髓增生異常綜合征、各類急性或慢性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、轉(zhuǎn)移癌以及一些自身免疫性疾病等。此外，某些藥物或者放射線也可引起繼發(fā)性骨髓纖維化［1～3］。由于原發(fā)性易髓纖維化起病隱匿且預(yù)后較差，而早期使用靶向藥物蘆可替尼（ruxolitinib，Rux）可明顯改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后情況［4］；繼發(fā)性骨髓纖維化患者的癥狀易被原發(fā)病掩蓋，在針對原發(fā)病進行治療后，骨髓纖維化相關(guān)癥狀可得到明顯改善。因此，MF的早期診斷可明顯改善患者的治療效果。在MF的診斷中，骨髓活檢是一種重要的確診方法。本文以2015年至2020年在河南省人民醫(yī)院確診的237例骨髓纖維化患者為研究對象，回顧分析了患者的骨髓病理結(jié)果，并結(jié)合臨床資料和實驗室檢查結(jié)果進行了總結(jié)，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年4月至2020年3月在我院確診的骨髓纖維化患者237例，其中男性131例，女性106例。237例患者中原發(fā)性骨髓纖維化81例；繼發(fā)性骨髓纖維化156例，其中繼發(fā)于骨髓增生異常綜合征（MDS）16例，繼發(fā)于慢性粒細胞白血?。–ML）51例，繼發(fā)于原發(fā)性血小板增多癥（ET）19例，繼發(fā)于真性紅細胞增生癥（PV）6例，繼發(fā)于慢性粒單核細胞白血病（CMML）3例，繼發(fā)于急性白血病12例，繼發(fā)于轉(zhuǎn)移癌37例，繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤（MM）5例，繼發(fā)于淋巴瘤6例，繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）1例。診斷均符合《白血病診斷及療效標準》中關(guān)于骨髓纖維化的診斷。

1.2 標本取材與處理 全部患者均采用環(huán)鉆法，做髂后上棘骨髓活檢，取長度在0.6cm以上的活檢標本，采用AF固定液固定4小時以上，10%硝酸脫鈣8小時，石蠟包埋，制成厚度為3μm的切片行HE染色及網(wǎng)狀纖維染色（Gomori染色）。

1.3 結(jié)果判斷 骨髓涂片觀察內(nèi)容主要包括增生程度，粒、紅、巨三系細胞形態(tài)。外周血涂片內(nèi)容主要包括是否出現(xiàn)幼稚粒細胞及幼稚紅細胞，成熟紅細胞形態(tài)。骨髓活檢切片觀察內(nèi)容主要包括通過HE染色判斷有核細胞增生情況和分布情況，纖維組織增生情況，骨小梁是否出現(xiàn)骨硬化改變；通過網(wǎng)狀纖維染色判斷骨髓纖維化程度。骨髓纖維化程度分級依據(jù)WHO骨髓纖維化分級標準：MF-0散在線性網(wǎng)狀纖維，無交叉，相當于正常骨髓；MF-1疏松的網(wǎng)狀纖維，伴有很多交叉，特別是血管周圍區(qū)；MF-2彌漫且濃密的網(wǎng)狀纖維增多，伴有廣泛交叉，偶爾僅有局灶性膠原纖維和（或）局灶性骨硬化；MF-3彌漫且濃密的網(wǎng)狀纖維增多，伴有廣泛交叉，有粗膠原纖維束，常伴有顯著的骨硬化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以百分率表示，采用卡方檢驗分析；計量資料以（均數(shù)±標準差）表示，并采用t檢驗分析；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 原發(fā)性易髓纖維化組患者年齡17～79歲，中位年齡59歲；繼發(fā)性骨髓纖維化組患者年齡14～86歲，中位年齡51歲。兩組患者年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；繼發(fā)性骨髓纖維化組患者貧血檢出率較原發(fā)性易髓纖維化組高（P＜0.05）；原發(fā)性易髓纖維化組患者血小板≥500×109／L檢出率較繼發(fā)性骨髓纖維化組高；兩組患者脾腫大檢出率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組的一般臨床資料比較

表2 原發(fā)性易髓纖維化與繼發(fā)性骨髓纖維化的形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果比較比較 單位：例（%）

2.2 兩組形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果比較

2.2.1 外周血涂片：兩組患者外周血中異形紅細胞檢出率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），幼稚粒紅細胞檢出率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。

2.2.2 骨髓增生情況：兩組患者骨髓涂片及骨髓活檢切片增生程度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；骨髓活檢切片中巨核細胞簇檢出率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2.3 骨髓纖維化分級：兩組患者MF-2級檢出率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），MF-3級檢出率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3.討論

骨髓纖維化的主要特點是進行性骨髓纖維組織增生及膠原沉積，伴或不伴髓外造血、肝脾腫大、貧血、外周血出現(xiàn)幼稚細胞及淚滴樣紅細胞［5］。骨髓纖維化可以單獨起源于骨髓組織中，也可是其他疾病的部分表現(xiàn)形式，因此根據(jù)病因可分為原發(fā)性骨髓纖維化和繼發(fā)性骨髓纖維化。

原發(fā)性骨髓纖維化屬于BCR／ABL陰性的骨髓增殖性腫瘤，是目前最常見的引起骨髓纖維組織增生的疾?。?，7］。約55% ～60%的原發(fā)性易髓纖維化患者可發(fā)現(xiàn)JAK2／V617F突變，其他突變包括MPL、CALR、TET2、LNK、ASXL1和SRSF2等［8～10］。雖然分子生物學(xué)標志為原發(fā)性易髓纖維化診斷提供了較可靠的依據(jù)，但原發(fā)性易髓纖維化的最終確診仍需要依靠骨髓活檢結(jié)果。由于原發(fā)性易髓纖維化起病隱匿，臨床癥狀主要表現(xiàn)為血小板、白細胞升高及脾大，并且預(yù)后較其他骨髓增殖性腫瘤差，并可能向急性白血病等惡性疾病轉(zhuǎn)化，因此及時明確的診斷對于患者的生存至關(guān)重要。

繼發(fā)性骨髓纖維化可繼發(fā)于多種疾病，患者就診時多以原發(fā)病癥狀為主要表現(xiàn)。慢性粒細胞白血病患者在出現(xiàn)繼發(fā)性骨髓纖維化前，一般有明顯的脾大及較長的慢粒慢性期病史，并有特征性的Ph染色體和BCR／ABL融合基因陽性［11］。繼發(fā)于真性紅細胞增多癥的繼發(fā)性骨髓纖維化多有長期的紅細胞增多和血紅蛋白增高的病程。原發(fā)性血小板增多癥后出現(xiàn)繼發(fā)性骨髓纖維化需結(jié)合既往病史、臨床表現(xiàn)及骨髓活檢與原發(fā)性易髓纖維化進行區(qū)分，因二者早期均可出現(xiàn)血小板升高，觀察HE染色中巨核細胞形態(tài)有助于對二者的區(qū)分［12］。骨髓增生異常綜合征（MDS）伴繼發(fā)性骨髓纖維化患者骨髓中有明顯的病態(tài)造血及原始細胞增多，并且多有遺傳學(xué)及分子生物學(xué)異常，出現(xiàn)骨髓纖維化常提示疾病出現(xiàn)進展［13］。骨髓轉(zhuǎn)移癌引起的繼發(fā)性骨髓纖維化大部分可找到原發(fā)病灶，纖維組織增生明顯并伴有膠原沉積，在骨髓涂片及活檢組織切片中均可見到癌細胞或癌巢。淋巴瘤與多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)繼發(fā)性骨髓纖維化時情況類似［14，15］，纖維組織的增生區(qū)域與瘤細胞的分布一致，多呈灶性。

骨髓纖維化常導(dǎo)致骨髓穿刺出現(xiàn)“干抽”現(xiàn)象，難以通過骨髓涂片判斷增生程度或?qū)膊∵M行診斷，而骨髓活檢切片可以直接評估骨髓的組織病理學(xué)特征，作為骨髓纖維化診斷的“金標準”和分期的重要參考。在確診MF后，還應(yīng)結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)對原發(fā)性易髓纖維化和繼發(fā)性骨髓纖維化進行鑒別。研究表明，原發(fā)性易髓纖維化患者在纖維化前期時，其中位生存期可達58個月，而進展至纖維化期的患者中位生存期不足36個月［16］。針對原發(fā)病進行治療后，多數(shù)繼發(fā)性骨髓纖維化患者可取得較好的療效。因此，對于懷疑骨髓纖維化的患者，應(yīng)盡早行骨髓活檢檢查，在經(jīng)治療緩解后，也可通過定期監(jiān)測骨髓纖維組織的增生情況對預(yù)后進行輔助判斷。