曲妥珠單抗對(duì)乳腺癌化療患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及乳腺組織凋亡相關(guān)分子表達(dá)的影響

秦俊峰

河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院藥學(xué)部，河南 許昌 461000

乳腺癌作為女性常見(jiàn)惡性腫瘤，新輔助化療已成為晚期乳腺癌患者治療中標(biāo)準(zhǔn)方案，利于縮小病灶體積，降低原發(fā)病灶分期、腫瘤細(xì)胞活性，為開(kāi)展手術(shù)創(chuàng)造條件［1］。Her-2 陽(yáng)性乳腺癌患者生存期短、腫瘤轉(zhuǎn)移率及惡性度較高，曲妥珠單抗作為治療實(shí)體瘤分子靶向藥物，可作用于Her-2 細(xì)胞外部位，對(duì)非靶細(xì)胞殺傷性小，且有研究指出，將其聯(lián)合新輔助化療方案治療控制疾病效果更佳［2-3］。鑒于此，本研究將觀(guān)察曲妥珠單抗對(duì)乳腺癌化療患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及乳腺組織凋亡相關(guān)分子表達(dá)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇于2017 年1 月—2018 年6 月間河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院治療的68例乳腺癌患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各34例。觀(guān)察組：年齡34～65歲，平均年齡（41.85±3.72）歲；TNM 分期：Ⅱ期、Ⅲ期分別為20 例、14例；淋巴結(jié)分期：N1期、N2期分別為18例、16例；其中非轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌分別為23 例、11 例。對(duì)照組：年齡33～67 歲，平均年齡（41.89±3.70）歲；TNM分期：Ⅱ期、Ⅲ期分別為19 例、15 例；淋巴結(jié)分期：N1期、N2 期分別為20 例、14 例；其中非轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌分別為24 例、10 例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）簽署知情同意書(shū)者；（2）免疫組化、病理證實(shí)Her-2 陽(yáng)性者；（3）預(yù)計(jì)生存期＞6 個(gè)月者；（4）非妊娠、哺乳期者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）過(guò)敏體質(zhì)者；（2）肝、腎功能異常者；（3）出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移且控制不佳者；（4）存在出血傾向或嚴(yán)重內(nèi)臟出血者。

1.3 方法

對(duì)照組接受新輔助化療治療，首先連續(xù)口服16 mg/d地塞米松3 d，隨后靜注50～60 mg/m2鹽酸表柔比星注射液，每間隔21 d 重復(fù)使用；持續(xù)靜滴70～75 mg/m2多西他賽注射液60 min，1 次/3 周，通過(guò)0.9%氯化鈉注射液稀釋上述注射液，濃度≤0.74 mg/ml。觀(guān)察組則加用曲妥珠單抗［Roche Pharma (Schweiz) Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)J20110020］治療，非轉(zhuǎn)移性乳腺癌：待化療完成后，以8 mg/kg 為初始劑量，隨后每3周給予6 mg/kg維持，靜滴90 min，共給予17 次；轉(zhuǎn)移性乳腺癌：將4 mg/kg 設(shè)為初始劑量，靜滴＞90 min，若初次劑量可耐受，1 周2 mg/kg 設(shè)為維持劑量，靜滴30 min，持續(xù)治療至疾病進(jìn)展。兩組療程均為52周。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）：治療前、治療52周后采集兩組外周靜脈血，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。（2）捕獲受體3（DcR3）、環(huán)氧合酶-2（COX-2）：治療前、治療52周后采集兩組外周靜脈血，應(yīng)用western-blot 法檢測(cè)。（3）不良反應(yīng)：血小板計(jì)數(shù)降低、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、惡心及嘔吐。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VEGF、DcR3、COX-2水平

治療前兩組VEGF、DcR3、COX-2 水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀(guān)察組VEGF、DcR3、COX-2 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組VEGF、DcR3、COX-2水平對(duì)比（±s） pg/ml

表1 兩組VEGF、DcR3、COX-2水平對(duì)比（±s） pg/ml

注：與同組治療前相比，aP＜0.05

時(shí)間治療前組別對(duì)照組(n=34)觀(guān)察組(n=34)t P治療后對(duì)照組(n=34)觀(guān)察組(n=34)t P VEGF 142.58±21.06 142.63±21.15 0.010 0.992 95.71±16.38a 87.12±15.20a 2.242 0.028 DcR3 108.53±11.49 108.58±11.61 0.018 0.986 92.16±8.74a 55.61±6.89a 19.150 0.000 COX-2 114.87±13.58 114.96±13.52 0.027 0.978 98.14±10.25a 78.50±7.84a 8.874 0.000

2.2 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)對(duì)比 例（%）

3 討論

近年來(lái)乳腺癌患病率持續(xù)上升且發(fā)病年齡日趨年輕化，已成為影響女性生活質(zhì)量、身心健康及生命安全的常見(jiàn)疾病。新輔助化療應(yīng)用于局部晚期乳腺癌治療中可將腫瘤體內(nèi)化療敏感性增強(qiáng)，促使腫瘤降期，提高患者保乳率，為目前使用最為廣泛的抗腫瘤治療方法［4］。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，約有20%～25%的乳腺癌患者機(jī)體內(nèi)Her-2 水平較高，Her-2 具有促進(jìn)腫瘤發(fā)展的作用，若患者機(jī)體內(nèi)Her-2 過(guò)度表達(dá)，則表明生物學(xué)行為惡性度高、生存期短、預(yù)后差等［5］。

曲妥珠單抗屬于人源化單克隆抗體，可對(duì)Her-2 表達(dá)進(jìn)行抑制，殺滅腫瘤細(xì)胞，阻礙腫瘤血管形成，對(duì)細(xì)胞凋亡進(jìn)行調(diào)節(jié)，且對(duì)正常細(xì)胞損傷較?。?］。肖聰?shù)龋?］研究證實(shí)，于化療基礎(chǔ)上，輔以曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌有助于降低VEGF 水平，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。VEGF 為評(píng)估血管新生情況重要指標(biāo)，可將對(duì)應(yīng)受體信號(hào)通路激活，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，加快血管新生，提供氧氣、營(yíng)養(yǎng)，利于惡性腫瘤生長(zhǎng)，因而乳腺癌患者血清中VEGF 呈高表達(dá)時(shí)，腫瘤復(fù)發(fā)或治療失敗幾率增大［8-10］。DcR3、COX-2異常表達(dá)在腫瘤進(jìn)展中具有重要作用，其中DcR3 屬于腫瘤壞死因子受體，可對(duì)細(xì)胞凋亡路徑進(jìn)行阻斷，DcR3 水平過(guò)高則可對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞凋亡進(jìn)行影響［11-12］；COX-2參與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展，多被用于評(píng)估患者病情及臨床療效。本研究結(jié)果得出，治療后觀(guān)察組VEGF、DcR3、COX-2 水平低于對(duì)照組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相近。由此可見(jiàn)，較單純使用新輔助化療治療，聯(lián)合曲妥珠單抗治療有助于促使殺滅腫瘤細(xì)胞作用增強(qiáng)，下調(diào)VEGF、DcR3、COX-2 水平，提升治療效果，且未增加不良反應(yīng)。

綜上所述，乳腺癌化療患者接受曲妥珠單抗治療效果確切，且不良反應(yīng)較少，利于調(diào)節(jié)VEGF、DcR3、COX-2水平，控制疾病進(jìn)展。