氣管支氣管黏膜角化癥的臨床分析*

韓建芳，胡錦興，彭德虎，周 薇

廣州市胸科醫(yī)院內(nèi)八科，廣州 510095

關(guān)健詞：氣管；支氣管；黏膜角化；支氣管鏡；病理；預(yù)后

氣管支氣管黏膜角化癥是指氣管黏膜鱗狀化生及角化過度引起的疾病。目前國內(nèi)外報(bào)道較少，據(jù)中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed 等數(shù)據(jù)庫檢索，至2019 年6 月，國內(nèi)報(bào)道15 例，國外文獻(xiàn)未見報(bào)道。筆者在2017 年2 月診斷1例，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)，綜合分析報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 病例報(bào)告

患者女性，57歲，因“咳嗽、咳痰1月余”于2017年2月8日入院?；颊?月余前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，咳少許黃白粘痰，無明顯時(shí)間規(guī)律性，與進(jìn)食、體位及吸入刺激性氣味關(guān)系不明顯；伴活動后胸悶、氣促，無發(fā)熱、咯血、胸痛不適；近期體重?zé)o明顯變化。外院行胸部CT 示：右中肺葉節(jié)段性不張并雙上肺少許斑片影，右側(cè)肺門及縱隔多發(fā)腫大淋巴，伴部分鈣化，氣管及左右主支氣管壁鈣化；予抗感染等治療后咳嗽、咳痰較前稍好轉(zhuǎn)。為進(jìn)一步明確診斷，我院門診擬“肺結(jié)核、支氣管結(jié)核”收入院?；颊哂行嵊X減退病史10 年，余無特殊疾病；否認(rèn)遺傳病史，否認(rèn)吸煙、飲酒史，無職業(yè)粉塵接觸史。近2 年在五金店工作，自訴長期吸入刺激性氣味。患者近期無結(jié)核患者接觸史，無長期發(fā)霉物質(zhì)接觸史。查體：體溫36.6 ℃，脈搏92 次/分，呼吸21 次/分，血 壓102/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。胸廓對稱無畸形，胸骨無壓痛，雙側(cè)呼吸動度對稱，語顫正常，雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕性啰音，語音傳導(dǎo)正常，雙肺未聞及胸膜摩擦音。入院完善相關(guān)檢查：血常規(guī)、肝腎功、感染四項(xiàng)、真菌感染血清學(xué)檢測、肺腫瘤全套標(biāo)志物均未見異常。結(jié)核抗體五項(xiàng)、結(jié)核抗體、血液細(xì)胞培養(yǎng)檢測（IGRAs）均為陰性。自身免疫性抗核抗體譜、血管炎譜、風(fēng)濕四項(xiàng)均為陰性。2 次痰涂片沒有找到分枝桿菌。痰Gene Xpert MTB/RIF 沒有檢測到結(jié)核分枝桿菌。痰結(jié)核菌培養(yǎng)為陰性。痰培養(yǎng)示嗜麥芽窄食單胞菌。2 月14 日纖維支氣管鏡示（圖1）：總氣管、隆突、左右主支氣管均黏膜充血、腫脹，糜爛，見散在黃白色結(jié)節(jié)凸向管腔，予多處鉗取黃白色結(jié)節(jié)后易出血。支氣管沖洗液涂片未找到分枝桿菌，未見真菌生長；但可見致病菌生長，為大腸埃希菌。我院組織病理示（圖2-6）：支氣管黏膜慢性炎，黏膜上皮較廣泛的鱗狀化生并角化過度；特殊染色未見明確分枝桿菌及真菌感染。送外院會診病理結(jié)果示：黏膜組織上皮鱗狀化生，并見角化亢進(jìn)，其中有大量中性粒細(xì)胞滲出，黏膜下水腫，并淋巴細(xì)胞浸潤，組織改變?yōu)橹夤莛つそ腔Y。病原菌特殊染色：弱酸（-）、革蘭氏（+）、PAS（-）、抗酸（-）、六胺銀（-），未見特殊病原菌感染。綜合相關(guān)檢查，診斷為氣管支氣管黏膜角化癥。

患者入院后，根據(jù)痰培養(yǎng)藥敏結(jié)果，予抗感染、化痰及對癥支持治療，2 月20 日復(fù)查胸部CT 示：（1）右中肺葉節(jié)段性不張并感染可能性大，右中肺葉支氣管管腔狹窄、鈣化，氣管、雙主支氣管、各葉支氣管管壁鈣化，氣管鈣化。（2）雙上肺葉少許陰影。對比患者外院帶入胸部CT，病灶未見明顯變化。雖然患者影像學(xué)檢查未見明顯好轉(zhuǎn)，但咳嗽、咳痰癥狀較前有好轉(zhuǎn)，予以出院繼續(xù)治療，出院第1 個(gè)月及半年、1 年、2 年予電話隨訪，患者訴間咳嗽，咳少許白黏痰，癥狀無明顯加重。

圖1 支氣管鏡下氣管黏膜紅腫并白色苔膜樣分泌物附著

圖2 病理示氣管黏膜慢性炎，上皮較廣泛的鱗狀化生并角化過度

1.2 檢索策略

利用檢索詞“tracheal keratosis、 tracheal cutification、respiratory tract keratosis、tracheal leukoplakia、tracheobronchialkeratosis、 keratinocyte hyperplasia/trachealpachydermia”，在PubMed、ScienceDirect、Springer Link 數(shù) 據(jù) 庫中，未檢索到相關(guān)病例報(bào)道；用“氣管支氣管黏膜角化、氣管支氣管粘膜角化、呼吸道黏膜角化、呼吸道粘膜角化”作為檢索詞，對中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（期刊全文數(shù)據(jù)庫1994年—2019 年6 月，會議論文全文數(shù)據(jù)庫1979 年—2019 年6月）、維普信息數(shù)據(jù)庫（1989 年—2019 年6 月）、萬方期刊全文數(shù)據(jù)庫（1990 年—2019 年6 月）三個(gè)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)11 篇［1-11］。病例入選標(biāo)準(zhǔn): （1）組織病理學(xué)確診; （2）病例資料較完整（包括基本資料、支氣管鏡檢查資料等）。排除標(biāo)準(zhǔn): 重復(fù)報(bào)道病例。經(jīng)篩選，去除一篇重復(fù)報(bào)道病例［11］，共15 例病例［1-10］，加上本例病例，共納入16例患者資料進(jìn)行分析。

1.3 研究對象與方法

本研究對象為16例病理確診為氣管支氣管黏膜角化癥的患者，分析其基本信息、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、支氣管鏡下特點(diǎn)、病理結(jié)果、治療方法及預(yù)后等。

統(tǒng)計(jì)方法：采用Excel 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（M）表示。

2 結(jié)果

2.1 基本信息

16 例患者中，男12 例，女4 例；發(fā)病年齡21～67歲，中位年齡41.5 歲；病程1 個(gè)月～4 年，中位病程4.5 個(gè)月；隨訪時(shí)間1個(gè)月～108個(gè)月，中位時(shí)間10個(gè)月，隨訪病例中，1 例因經(jīng)濟(jì)原因未治療（癥狀未好轉(zhuǎn)），其余例病情均穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)。37.5%（6/16）的患者有接觸粉塵、刺激性氣體或吸煙史。

表1 16例氣管支氣管黏膜角化癥患者的臨床資料

2.2 16例患者臨床資料

患者臨床表現(xiàn)，影像學(xué)、支氣管鏡下表現(xiàn)、病理結(jié)果等資料見表1。

2.3 誤診

4 例患者在確診前曾被懷疑為氣管內(nèi)膜結(jié)核或肺結(jié)核，2例患者誤診為支氣管擴(kuò)張，1例患者誤診為哮喘。

2.4 治療及預(yù)后

16例患者中有7例患者治療史不詳，剩余9例患者中1例患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕治療外，余均予治療；治療方案有抗感染、對癥治療，還有高頻電刀切除角化黏膜治療、激素、復(fù)合維生素、中醫(yī)治療等（見表1）。有7 例治療患者完成隨訪，癥狀均有好轉(zhuǎn)；3 例患者復(fù)查支氣管鏡示鏡下表現(xiàn)無改變，1 例予抗感染、對癥及高頻電刀切除角化黏膜治療的患者4月后復(fù)查支氣管黏膜恢復(fù)正常，1例予抗感染、對癥治療的患者復(fù)查氣管鏡示黏膜白斑較前減少；隨訪患者均未見癌變。未治療病例隨訪發(fā)現(xiàn)患者癥狀仍反復(fù)。

3 討論

黏膜角化癥主要發(fā)生在口腔、咽部及喉，可以表現(xiàn)為口腔黏膜白斑、扁桃體角化癥、聲帶白斑等，其主要病理表現(xiàn)為黏膜角化，而在氣管支氣管中出現(xiàn)黏膜角化甚少。外文數(shù)據(jù)庫未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)，國內(nèi)共檢索到11 篇文獻(xiàn)，其中1 例重復(fù)。2005 年國內(nèi)首次報(bào)道本病［1］后，至2019年6月，國內(nèi)共見公開報(bào)道15例。氣管支氣管黏膜角化癥多累及20 歲以上成人，男性好發(fā)，性別比3∶1，本病的臨床癥狀表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為長時(shí)間的咳嗽、咳痰、胸痛及氣促等，易與支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核及哮喘等疾病相混淆。在既往的文獻(xiàn)中，該病的命名多樣，本文認(rèn)為以原發(fā)部位命名較為妥當(dāng)，在16 例患者中，支氣管鏡下觀察有75%（12/16）黏膜改變累及隆突以下。一般情況下病理檢查可以確認(rèn)疾病的原發(fā)部位，但是在本組病例中未對病變的不同部位分別進(jìn)行病理檢查。因此氣管與支氣管哪一個(gè)為原發(fā)部位暫不能確定。在厲為良［2］所報(bào)道的病例中，病變主要位于氣管中段，在氣管上段靠近聲門下的隆起部位單獨(dú)活檢，病理檢查示黏膜鱗狀上皮化生，未見黏膜角化，而氣管以上呼吸道黏膜未見病理檢查結(jié)果。因此，現(xiàn)有證據(jù)還不足以支持有氣管以上呼吸道黏膜受累的情況。綜上所述，本文認(rèn)為，暫以氣管支氣管黏膜角化癥命名較為妥當(dāng)。由于氣管支氣管黏膜角化病灶主要局限于黏膜層，因此胸片、胸部CT 對氣管支氣管黏膜角化診斷的特異性也較差，其僅能反映本病的并發(fā)癥，而臨床癥狀結(jié)合影像學(xué)檢查，對于本病的診斷亦無特異性，并且容易發(fā)生誤診，耽誤治療。在本組病例中，除了肺部感染合并癥的診斷外，仍有患者誤診為肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、哮喘等。因此，對于反復(fù)咳嗽咳痰的患者，除進(jìn)行影像學(xué)檢查外，還需進(jìn)行支氣管鏡、組織病理學(xué)檢查等。

在支氣管鏡下，氣管支氣管黏膜角化癥以黃白色黏膜顆粒樣突起及表面附著膿苔樣分泌物最多見。根據(jù)不同的病程，大體呈現(xiàn)一定的規(guī)律性：病程在1 個(gè)月左右，黃白色顆粒樣隆起不明顯，以膿苔樣附著物及黏膜充血腫脹為主，嚴(yán)重時(shí)可堵塞管腔，引起呼吸困難；4 個(gè)月左右以顆粒型為主，大量黃白色顆粒樣隆起，表面可有膿苔樣分泌物附著；當(dāng)病程達(dá)到1 年以上，黏膜以融合的黃白色顆粒樣隆起為主，偶可有膿苔樣分泌物附著。不同的鏡下表現(xiàn)，反映了該病自然病程中不同發(fā)展階段的形態(tài)學(xué)改變。不同的發(fā)展階段，需與氣管黏膜骨化癥、氣管內(nèi)膜結(jié)核及氣管支氣管淀粉樣變等疾病相鑒別。骨化癥也可有白色或灰黃色結(jié)節(jié)樣隆起，其黏膜正常、充血、灰白或小血管顯露［12］，但如果發(fā)生感染時(shí)，兩者則容易混淆。氣管內(nèi)膜結(jié)核主要累及支氣管，可以表現(xiàn)為纖維瘢痕狀、黏膜糜爛、干酪樣壞死和粟粒型等［13］，如果內(nèi)膜結(jié)核表現(xiàn)為粟粒型且累及氣管時(shí)，則需與黏膜角化癥相鑒別。氣管支氣管淀粉樣變在喉、氣管及支氣管黏膜也可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀隆起和局限性增厚［14］。因此，氣管支氣管黏膜角化癥的鏡下表現(xiàn)不具有排他性，其最終確診仍需病理學(xué)檢查。本組病例均進(jìn)行了病理學(xué)檢查，黏膜過度角化為本病的主要特征，其余可有黏膜鱗狀化生、黏膜炎性改變、黏膜下棘層細(xì)胞增生、分泌物中見角化細(xì)胞或角化珠等。這與骨化癥黏膜下可見彈性組織異常化生、骨化和結(jié)節(jié)贅生的特點(diǎn)［15］有本質(zhì)的區(qū)別；氣管內(nèi)膜結(jié)核的典型病理表現(xiàn)為干酪樣壞死性肉芽腫形成，而氣管支氣管淀粉樣變的病理表現(xiàn)為黏膜均質(zhì)嗜伊紅物質(zhì)沉積，剛果紅染色陽性。在本組病例中，我們發(fā)現(xiàn)有12.5%（2/16）的合并有不典型增生，其中一例29歲的女性患者為輕度不典型增生［9］，而一例67歲的男性患者則表現(xiàn)為中度不典型增生［5］，這提示，雖然氣管支氣管黏膜角化為良性病變，但仍有惡變的可能，需密切隨訪。細(xì)菌學(xué)檢查中有92.3%（12/13）可檢出致病菌，其中9 例膿苔樣分泌物附著患者中8 例行痰培養(yǎng)檢查發(fā)現(xiàn)所有患者均有細(xì)菌感染，這說明，膿苔樣分泌物與感染可能存在密切的關(guān)系。感染菌主要有肺炎克雷伯、甲型鏈球菌、奈瑟菌、腐生葡萄球菌、真菌等，呈散發(fā)狀態(tài)，雖然在感染菌中未見有明顯特異性，但是高感染率提示細(xì)菌感染與黏膜角化可能存在密切的關(guān)系。

氣管黏膜發(fā)生鱗狀化生較常見，但發(fā)生角化的機(jī)制仍不明確。口腔黏膜白斑及作為上呼吸道疾病一部分的聲帶白斑，因其組織病理變化的相似性，其病因及機(jī)制研究或許可以為氣管支氣管黏膜角化的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后研究提供參考?？谇火つぐ装呒奥晭О装咧饕±砀淖?yōu)轺[狀上皮角化，大量研究證實(shí)吸煙是口腔黏膜白斑及聲帶白斑發(fā)生的重要因素，分別占患者總數(shù)的43.72%和58.7%［16-17］。在本研究中，共有37.5%的患者有較長時(shí)間粉塵、刺激性氣體接觸史或吸煙史，支持理化刺激可能導(dǎo)致發(fā)病的觀點(diǎn)，但仍有62.5%的患者不能明確病因?？谇火つぐ装吆吐晭О装弑徽J(rèn)為是癌前病變，在一項(xiàng)對聲帶白斑的研究中發(fā)現(xiàn)，高齡男性可能是其發(fā)生癌變的重要危險(xiǎn)因素［18］。同樣，在本組兩例不典型增生病患者中，高齡男性出現(xiàn)了中度不典型增生，提示氣管支氣管黏膜角化有發(fā)生癌變的可能，所以對于高齡男性更要密切隨診。氣管支氣管黏膜角化癥暫無特異性治療方案，予抗感染、化痰等對癥治療，咳嗽、咳痰等癥狀可以明顯好轉(zhuǎn)，同時(shí)也有可能減輕氣管支氣管黏膜角化程度［6］。而當(dāng)氣管支氣管黏膜角化速度過快堵塞氣道時(shí)，予支氣管鏡下高頻電刀去除堵塞氣道的角化黏膜，可以明顯解決氣道阻塞癥狀，但是否可以減輕黏膜的角化進(jìn)程，需進(jìn)一步的觀察；激素治療對于該病無明顯療效，在對一例21歲氣管支氣管黏膜角化癥患者的治療中，給予小劑量強(qiáng)的松10 mg，連續(xù)服用半年，鏡下表現(xiàn)未見明顯好轉(zhuǎn)［1］。隨訪患者暫未發(fā)現(xiàn)癌變，考慮該病可能為良性病變。

4 展望

氣管支氣管黏膜角化的發(fā)病誘因及機(jī)制仍不明確，仍需要更多的病例進(jìn)行研究分析。發(fā)病機(jī)制的研究，將來可以通過基因組學(xué)或蛋白組學(xué)的研究，找到氣管支氣管黏膜角化癥的差異基因或蛋白，從而可以進(jìn)一步明確黏膜角化的信號通路。在治療方面上，同樣是呼吸道的喉角化，其治療經(jīng)驗(yàn)值得借鑒。在一項(xiàng)對16例喉角化患者予抗角化藥物-維胺酯治療的研究中發(fā)現(xiàn)［19］，予口服維胺酯治療3-10個(gè)月，隨訪2.5～3 年，僅1 例1 年后發(fā)生癌變行手術(shù)治療（此例考慮與維胺酯用藥劑量較小和非典型增生程度重有關(guān)），余鏡下角化灶均消失且無復(fù)發(fā)，考慮維胺酯治療喉角化病療效明顯，且無明顯副作用，這可能與維胺酯具有抗角化及抑癌作用相關(guān)［20］。