腫瘤治療電場(chǎng)的研究進(jìn)展

丁婉婷，張遠(yuǎn)艷，來(lái)永巍

(吉林醫(yī)藥學(xué)院：a.2017級(jí)醫(yī)學(xué)影像學(xué)本科班，b.藥理教研室,吉林 吉林 132013)

腫瘤治療電場(chǎng)(tumor treating fields,TTF)是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖來(lái)達(dá)到治療腫瘤的目的。TTF單獨(dú)使用就可以對(duì)腫瘤治療起到一定療效，而它更多應(yīng)用于聯(lián)合藥物進(jìn)行腫瘤后期治療，能達(dá)到控制腫瘤復(fù)發(fā)率、降低不良反應(yīng)的強(qiáng)大作用。TTF雖對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖具有較強(qiáng)的抑制作用，但它目前還是主要用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的治療。

1 TTF簡(jiǎn)介

TTF為中頻(100～300 kHz)低強(qiáng)度(1～2 V/cm)的交流電場(chǎng)[1]。早在2001年，以色列理工學(xué)院著名教授Patti首次研發(fā)出用低強(qiáng)度電場(chǎng)治療腦瘤的新療法[2]。TTF是一種基于生物電無(wú)創(chuàng)的腫瘤診治方法，應(yīng)用一定頻率和強(qiáng)度的交替電場(chǎng)來(lái)選擇性地紊亂腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。電場(chǎng)治療方法能靶向作用于對(duì)腫瘤細(xì)胞周期至關(guān)重要的蛋白質(zhì)，致使有絲分裂阻滯，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞繁殖受到阻止，控制和改善病情。由于電場(chǎng)不存在半衰期，因此電場(chǎng)在診療過(guò)程中不斷遞送，持續(xù)地作用于腫瘤組織，因此達(dá)到治療腫瘤的目的。

2 TTF治療腫瘤的作用機(jī)制

2.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)在特定某一頻率的交流電場(chǎng)對(duì)某一腫瘤細(xì)胞繁殖有扼制作用。TTF是利用了腫瘤細(xì)胞的快速增殖的特性，通過(guò)特定的低強(qiáng)度(1～2 V/cm)、中頻(100～300 kHz)、可變換的電場(chǎng)，持續(xù)發(fā)出非侵襲性的電場(chǎng)作用于腫瘤區(qū)域(比如腦部)，從而影響微管蛋白等眾多極性分子的排列，阻斷腫瘤細(xì)胞的分裂。Kirson等[3]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其機(jī)制共分為兩點(diǎn):①妨礙有絲分裂紡錘體的形成；②直接作用于有絲分裂后期。同時(shí)TTF對(duì)處于安靜狀態(tài)的細(xì)胞和有絲分裂的細(xì)胞具有不同作用方式。安靜的細(xì)胞在TTF作用下，由于TTF形成均勻交變電場(chǎng)對(duì)其影響僅為極性分子和偶極子振蕩，因此不會(huì)影響到靜止時(shí)期的細(xì)胞[4]。

2.2 抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

Kirson等[5]用TTF治療黑色素瘤小鼠與VX-2型鱗癌兔時(shí)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，肺的轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量大幅度減少，限制了腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，同時(shí)動(dòng)物的生存期變長(zhǎng)。其機(jī)制可能為TTF對(duì)轉(zhuǎn)移瘤的增殖產(chǎn)生抑制作用，此外TTF對(duì)原發(fā)病灶的限制也對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用有積極影響。

2.3 增加腫瘤對(duì)化療藥物敏感性

研究者采用TTF聯(lián)合紫杉醇等藥物的方法，對(duì)非小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞株進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏銳性增加。其機(jī)制可能為：①TTF聯(lián)合化療藥物的協(xié)同作用加強(qiáng)其對(duì)腫瘤的破壞能力；②化療藥物聯(lián)合TTF可在無(wú)不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對(duì)腫瘤產(chǎn)生殺傷和阻抑作用[6]。

3 TTF用于GBM治療的臨床試驗(yàn)

2003年初次使用TTF對(duì)GBM患者進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)，67.5%的患者在開(kāi)始治療1年后達(dá)到比較滿意的效果[7]。2004年進(jìn)行第二次實(shí)驗(yàn)[8]，選取20位GBM患者(50%為復(fù)發(fā)性GBM，50%為新診斷GBM)給予多療程TTF治療，20%的患者7年后仍然存活，同時(shí)病情控制良好，腫瘤無(wú)新的進(jìn)展。盡管實(shí)驗(yàn)對(duì)象數(shù)目較小，但對(duì)于腫瘤患者意義重大。值得注意的是所有接受電場(chǎng)治療的患者僅出現(xiàn)治療部位皮疹，與化療的不良反應(yīng)相比，副作用顯著降低。在實(shí)驗(yàn)性治療GBM臨床實(shí)驗(yàn)研究順利的基礎(chǔ)上，2006年由Stupp等[9]開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)性、國(guó)際性的針對(duì)復(fù)發(fā)性GBM的國(guó)際三期臨床實(shí)驗(yàn)，此實(shí)驗(yàn)對(duì)比了電場(chǎng)治療和全身治療(化療與化療藥物聯(lián)合治療)復(fù)發(fā)性GBM的療效。在237位GBM病患中，117名被隨機(jī)分配到電場(chǎng)治療組，其余分配到標(biāo)準(zhǔn)化療組。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，TTF組與標(biāo)準(zhǔn)化療組的中位生存期分別為6.6個(gè)月和6.0個(gè)月。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果中可以得出單獨(dú)使用TTF與化療的生存期限并沒(méi)有減少或略有增加，說(shuō)明TTF與化療藥物在GBM患者延長(zhǎng)生存周期并沒(méi)有顯著的差異。

4 TTF與藥物的聯(lián)合應(yīng)用

4.1 TTF聯(lián)合替莫咗胺治療GBM

替莫咗胺(TMZ)是一類咪唑并四嗪類的烷化劑，主要用于治療惡性腫瘤和術(shù)后病情的控制。在正常人體pH范圍內(nèi)，可被快速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚援a(chǎn)物MTIC。迄今為止，TMZ是用于GBM患者保守治療的常規(guī)藥物。放療和應(yīng)用TMZ化療為主的聯(lián)合診療，雖然提高了神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者存活率，但是極低，而且不能避免GBM的復(fù)發(fā)，并且沒(méi)有減少不良反應(yīng)的發(fā)生[10-11]。

在TTF聯(lián)合TMZ治療GBM的臨床三期實(shí)驗(yàn)中，Stupp等[12]發(fā)表了一篇關(guān)于TTF與TMZ對(duì)比單用TMZ醫(yī)治新診斷GBM的實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析。2009年到2014年這項(xiàng)國(guó)際臨床實(shí)驗(yàn)入組695名GBM患者，一起實(shí)行放化療后，按2∶1的比例隨意分配成TTF聯(lián)合TMZ和單用TMZ兩組。結(jié)果顯示患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存都能有明顯提高，無(wú)進(jìn)展生存期從4.0個(gè)月提高到7.1個(gè)月;中位數(shù)總生存從16.0個(gè)月提高到20.9個(gè)月。顯示TTF聯(lián)合TMZ治療對(duì)于GMB患者的療效更加顯著，而且降低了TMZ的不良反應(yīng)。因而在2015年FDA贊成TTF聯(lián)合TMZ可被用于治療新診斷的GBM患者。比起TTF單獨(dú)治療，TTF聯(lián)合藥物治療的方法更具有普遍意義，這也成功促使這種治療手段向新診斷的GBM拓展。

4.2 TTF聯(lián)合培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌

肺癌是世界上最常見(jiàn)的和對(duì)人類生命極具威脅的惡性腫瘤之一[13]。鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞癌均屬于非小細(xì)胞型肺癌(NSCLC)。NSCLC約占所有肺癌病例的85%[14]，約75%的NSCLC患者被診斷出時(shí)便已經(jīng)是病理進(jìn)程的中后期，5年以上患者生存率很低[15]。治療NSCLC的普遍方式為早期手術(shù)治療，結(jié)合術(shù)后放療和化療，存在禁忌證和不良反應(yīng)。NSCLC患者術(shù)后大部分降低了對(duì)化療的敏感度，而放療對(duì)患者副作用大，患者普遍疼痛難忍，因此單獨(dú)使用放化療的技術(shù)方案無(wú)良好效果。而TTF治療對(duì)NSCLC有一定的抑制作用，同時(shí)聯(lián)合化療藥物有一定的增敏效果。Giladi等[16]通過(guò)聯(lián)合培美曲塞、順鉑、紫杉醇治療NSCLC的研究結(jié)果顯示，TTF聯(lián)合藥物與藥物單獨(dú)作用NSCLC相比，增加了腫瘤對(duì)藥物的敏感性，使效能擴(kuò)大，有效抑制腫瘤再生長(zhǎng)，抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散。在TTF聯(lián)合培美曲塞治療的一期和二期臨床實(shí)驗(yàn)中[17]，聯(lián)合TTF治療的患者比單獨(dú)使用培美曲塞的患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間增加一倍，一年生存率和中位生存期也均有提高和延長(zhǎng)，不良反應(yīng)僅為治療部位輕度皮膚刺激。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明了TTF聯(lián)合放療藥物治療的優(yōu)越性，解決了治療高發(fā)病率NSCLC帶來(lái)的副作用問(wèn)題，為患者帶來(lái)了福音。

5 現(xiàn)狀評(píng)述

TTF一開(kāi)始應(yīng)用于醫(yī)治局部腫瘤的原發(fā)病灶復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如黑色素瘤、乳腺瘤肺癌等[18]。國(guó)外的TTF與GBM臨床實(shí)驗(yàn)取得了良好的預(yù)后，因而先后于2011年和2015年獲FDA同意用于治療復(fù)發(fā)和新診斷的GBM成人患者。此外依據(jù)EF-14臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的分析，F(xiàn)DA于2015年10月同意TTF結(jié)合TMZ用于醫(yī)治新診斷的GBM。

2019年，第三屆中國(guó)腦膠質(zhì)瘤學(xué)術(shù)大會(huì)暨中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會(huì)第三屆年會(huì)上正式公布了衛(wèi)健委首部《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范(2018年)》，TTF作為一種繼手術(shù)、放療和藥物治療之后全新的治療計(jì)劃被接受為標(biāo)準(zhǔn)。而且使用TTF治療復(fù)發(fā)或耐藥腫瘤也被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南所推薦[19]。

同時(shí)也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，TTF作為一種全新的治療手段，還有很多未知的問(wèn)題待解決。未來(lái)應(yīng)更加深入探索，大力度解決治療方法的弊端，使治療方法更加完善。

綜上所述,TTF被視作為一種全新的腫瘤治療方法，比普通的手術(shù)、放化療的效果更好，且毒副作用并沒(méi)有增加。TTF在聯(lián)合化療藥物時(shí)，提高了藥物的敏感性，有效延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期。雖然TTF作為綜合治療膠質(zhì)瘤的一種手段，受到了越來(lái)越多的關(guān)注，但目前只應(yīng)用到了GBM這一顱內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤中。因此，TTF無(wú)論是單獨(dú)治療腫瘤或聯(lián)合藥物治療，或者與中醫(yī)藥合用方面進(jìn)一步探索，都會(huì)有無(wú)限的發(fā)展空間，并產(chǎn)生巨大的社會(huì)效益，同時(shí)也為更多惡性腫瘤的治療提供了一種新的可能。