抑制性rTMS刺激聯(lián)合鏡像神經(jīng)元訓(xùn)練系統(tǒng)對腦卒中后完全性失語的作用研究

朱慧敏，張新顏，程欣欣，饒江，張羽，劉莉

失語是腦卒中后常見的癥狀，據(jù)報道腦卒中后失語癥的發(fā)生率為21%～38%[1-2]，其中完全性失語是最嚴(yán)重的類型，它會影響自發(fā)語、聽理解、復(fù)述、命名等各個方面的言語功能障礙。近年來經(jīng)顱磁刺激(Tran scranial Magnetic Stimulation，TMS)等非侵入性腦刺激技術(shù)發(fā)展迅速，成為研究的熱點，臨床上用來干預(yù)很多神經(jīng)精神疾病。目前關(guān)于TMS治療卒中后失語方案中證據(jù)最多的還是低頻重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)抑制右側(cè)大腦半球Broca同源區(qū)的方案，通過抑制過度激活的右側(cè)同源區(qū)來使雙側(cè)語言網(wǎng)絡(luò)達(dá)到新的平衡[3-4]。

隨著鏡像神經(jīng)元研究的深入，新的基于鏡像神經(jīng)元理論的康復(fù)療法不斷出現(xiàn)并迅速的被應(yīng)用到腦損傷的康復(fù)治療中[5-6]。在我們之前的研究中也發(fā)現(xiàn)腦卒中后非流暢性失語患者動作觀察聯(lián)合常規(guī)語言康復(fù)訓(xùn)練能明顯改善語言功能言語失用[7-9]。到目前為止尚無關(guān)于經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)(Mirror Neuron System，MNS)治療完全性失語的療效的研究。本研究通過對卒中后完全性失語患者分別給予不同治療方案，旨在探索MNS能改善完全性失語患者的言語功能，以及抑制性rTMS刺激聯(lián)合鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)訓(xùn)練是否能進(jìn)一步提高療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2018年5月～2019年9月在南京腦科醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科行康復(fù)治療的腦卒中患者，符合上述標(biāo)準(zhǔn)的完全性失語患者共60例，入選標(biāo)準(zhǔn)：符合1995年中華醫(yī)學(xué)會第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議制訂的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實為左側(cè)腦卒中患者；初次發(fā)病且局限于左側(cè)大腦皮層或者皮層下?lián)p傷的患者；臨床表現(xiàn)提示為失語癥，并經(jīng)西方失語成套測驗(Western Aphasia Battery，WAB)評定為完全性失語；發(fā)病前無言語功能及認(rèn)知功能障礙；均為右利手；母語為漢語；病程大于1周，且病情穩(wěn)定，能配合康復(fù)訓(xùn)練及rTMS治療；年齡20～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：有癲癇病史；短暫性腦缺血發(fā)作患者；重要臟器功能衰竭或生命體征不平穩(wěn)；合并其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾??；意識障礙、精神癥狀及嚴(yán)重癡呆而不能配合者；植入心臟起搏器、顱內(nèi)有金屬植入物、右側(cè)額顳部顱骨顱骨缺陷或行修補后；妊娠或哺乳期婦女。本研究經(jīng)南京腦科醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者家屬簽署知情同意書。按隨機數(shù)字表法將每組患者分為對照組、MNS組和聯(lián)合組(MNS+rTMS組)，其中有7例患者中途退出，3例患者缺少完整資料，最后對照組16例、MNS組16例和聯(lián)合組18例。3組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性，見表1。

1.2 方法 對照組接受常規(guī)神經(jīng)內(nèi)科藥物治療及傳統(tǒng)言語訓(xùn)練，MNS組接受常規(guī)言語功能訓(xùn)練及基于鏡像神經(jīng)元理論的動作觀察訓(xùn)練，聯(lián)合組在以上治療基礎(chǔ)上加用rTMS治療，rTMS治療位于MNS治療前10min。①MNS訓(xùn)練[7]：本研究中采用的鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)是蘇州明思特醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)的，治療方案采用動作觀察療法，治療時患者佩戴鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)的專用輸出設(shè)備，患者可通過該設(shè)備同時看到播放的視頻動作和聽到模特的發(fā)音。該系統(tǒng)中語言組治療部分一共有320個與日常生活手部活動相關(guān)的動作視頻資料。每個動作視頻均先后以三種播放形式呈現(xiàn)給患者，首先模特講出動詞短語，同時屏幕上顯示的口型動作，然后播放執(zhí)行該動作的短視頻配合語音，最后是屏幕上同時顯示口型和動作，配合聲音提示。動作視頻總時長9s，共包含3個播放形式，每種形式播放時長為3s。例如“剝香蕉”，首先播放模特講“剝香蕉”的口型動作同時聽“剝香蕉”這個詞的語音，然后是播放“剝香蕉”手勢動作并聽“剝香蕉”發(fā)音，最后是模特同時觀察“剝香蕉”的口型和“剝香蕉”手勢動作并聽“剝香蕉”發(fā)音。訓(xùn)練是在安靜的言語治療室進(jìn)行，訓(xùn)練過程中患者集中注意力觀看屏幕上顯示的模特口型及執(zhí)行的動作，同時聽視頻中相應(yīng)的發(fā)音，囑患者每次聽到語音時復(fù)述1遍。每次訓(xùn)練20min，每周6d，每日訓(xùn)練2次，療程為3周。②rTMS治療：磁刺激器使用武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司生產(chǎn)的YRD CCY-I型經(jīng)顱磁刺激儀，最大磁場強度3T，8字型線圈，并配有肌電檢測儀器。治療時，患者取臥位，全身放松，將磁刺激線圈中心置于右側(cè)半球Broca鏡像區(qū)(EEG 10-20系統(tǒng)的F4點)，線圈與患者顱骨表面相切，手柄垂直指向患者枕部，8字型線圈的中心置于標(biāo)記處[10]。檢測時將體表鎳銀記錄電極置于患側(cè)拇短展肌部位，檢測電極置于患側(cè)拇短展肌肌腱處，參考電極置于肌腱處，腕部接地線。首先在患側(cè)初級運動皮質(zhì)區(qū)尋找到刺激熱點，并將其為止標(biāo)注在定位帽上。然后測量健側(cè)靜息運動閾值，即肌肉放松情況下，TMS刺激對側(cè)皮質(zhì)手代表區(qū)，10次連續(xù)刺激直到有5次能引發(fā)對側(cè)波幅大于50μV的最小刺激。rTMS治療參數(shù)[10]：1Hz，80%運動閾值，每個序列刺激持續(xù)時間8s，間隔時間3s，脈沖總數(shù)1000個。每日治療2次，每周治療6d，連續(xù)治療3周。

表1 3組一般資料比較

表2 3組治療前后WAB評分組間比較 M(P25，P75)

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn) 3組患者均在治療前、治療結(jié)束時接受西方失語癥成套測驗(Western aphasia battery，WAB)以及評估波士頓失語癥程度分級(Boston diagnostic aphasia examination，BDAE)。WAB失語評估內(nèi)容包括自發(fā)言語，聽理解、復(fù)述、命名以及信息量、流暢度。根據(jù)失語商(aphasia quotient，AQ)=(自發(fā)言語+聽理解/20+復(fù)述/10+命名/10)×2計算出AQ。BDAE量表用于評估失語嚴(yán)重程度，分為0～5級，0級最嚴(yán)重，5級言語功能正?；蚪咏?，分別對應(yīng)0～5分。評定由同一名對分組不知情的言語治療師和另一名臨床醫(yī)師分別完成。首次評定時間為入院當(dāng)天或次日，第2次評定時間為治療結(jié)束后1～2d。

2 結(jié)果

2.1 治療前后WAB評分比較 治療前，3組WAB評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療3周后，3組WAB評分中AQ及自發(fā)語、聽理解、復(fù)述、命名評分均較治療前明顯提高(均P<0.05)，且聯(lián)合組各項評分明顯優(yōu)于對照組和MNS組(均P<0.05)，MNS組自發(fā)語評分及AQ評分優(yōu)于對照組(均P<0.05)。見表2。

2.2 治療前后信息量及流暢度比較 治療前，3組患者的信息量和流暢度評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療3周后，3組信息量和流暢度評分與治療前比較均明顯增加(均P<0.05),且聯(lián)合組治療后信息量評分優(yōu)于對照組和MNS組(P<0.05)，MNS組治療后信息量評分優(yōu)于對照組(P<0.05)；聯(lián)合組治療后流暢度評分均優(yōu)于對照組(均P<0.05)，聯(lián)合組和MNS組治療后流暢度評分與MNS組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 3組治療前后信息量及流暢度評分比較 M(P25，P75)

2.3 BDAE評分比較 治療前，3組患者的BDAE評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后，3組BDAE評分與治療前比較均明顯增加(均P<0.05)，且聯(lián)合組BDAE評分優(yōu)于對照組和MNS組(P<0.05)，治療后對照組和MNS組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 3組治療前后BDAE評分比較 M(P25，P75)

3 討論

本研究表明經(jīng)3周治療，所有完全性失語患者言語功能評分均明顯升高，組間對比表明MNS組僅自發(fā)語及AQ評分較對照組高，聯(lián)合組自發(fā)語、聽理解、復(fù)述、命名、AQ、信息量、流暢度及BDAE評分均較對照組高，而且聯(lián)合組自發(fā)語、復(fù)述、命名、AQ、信息量及BDAE評分也較MNS組進(jìn)步更大，以上結(jié)果提示MNS聯(lián)合常規(guī)言語功能訓(xùn)練能改善完全性失語患者的言語功能，rTMS聯(lián)合MNS及常規(guī)言語功能訓(xùn)練能進(jìn)一步提高失語癥治療效果。有研究表明患者的年齡、性別、病程、疾病類型、病灶部位及大小等因素會影響卒中后失語癥患者的預(yù)后。本研究中患者治療效果較好，可能因為：患者相對年輕，對照組、MNS組和聯(lián)合組平均年齡分別為51歲、57歲、60歲；病程相對較短，1個月內(nèi)為22例、1～3個月為14、超過3個月為14例，超過半年的僅僅為4例；腦出血比例相對較高，早期雖表現(xiàn)為完全性失語，但恢復(fù)期常迅速轉(zhuǎn)化為其他類型失語；第四，與患者的病灶部位及大小有一定關(guān)系，本研究中僅一半患者是由左側(cè)大腦中動脈閉塞或頸內(nèi)動脈閉塞導(dǎo)致的同時累及皮層及皮層下的大面積腦卒中，部分患者僅僅累及部分額顳葉皮層或為散在病灶，而腦出血患者病灶主要位于皮層下；其他因素，如量表本身的影響，重復(fù)評估同一種量表可能存在學(xué)習(xí)效應(yīng)，WAB中的很多測試項目可能會在平時訓(xùn)練過程中反復(fù)出現(xiàn)、臨床醫(yī)師平時查房也常會涉及、日常生活中家人或朋友也可能會提到部分相同或相似的內(nèi)容，這些因素會導(dǎo)致評分偏高。

3.1 鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)的作用機制 本研究中MNS組所有患者治療前后WAB及BDAE評分均有顯著提高，表明MNS聯(lián)合常規(guī)的言語功能訓(xùn)練能改善完全性失語患者的言語功能及嚴(yán)重程度下降，但與對照組比較后發(fā)現(xiàn)自發(fā)語、AQ評分進(jìn)步較常規(guī)治療組大，這說明MNS系統(tǒng)治療方案進(jìn)一步改善完全性失語患者的言語功能。其可能機制為：鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)治療模式可通過視覺、聽覺系統(tǒng)或感覺系統(tǒng)激活鏡像神經(jīng)元以及與有聯(lián)系的運動、感覺、語言等皮質(zhì)區(qū)，這種自上而下的調(diào)控方式能使半球間聯(lián)系趨于平衡，以此達(dá)到功能的重新學(xué)習(xí)[11-12]；鏡像神經(jīng)元具有“動作觀察-執(zhí)行匹配機制”，有助于正常人的動作學(xué)習(xí)，也能促進(jìn)腦卒中后運動功能、認(rèn)知功能、言語功能的重新恢復(fù)；盡管大腦受損后出現(xiàn)不同程度功能障礙，但仍會具有一定程度的重塑性，這種重塑可通過大量反復(fù)練習(xí)，重塑功能區(qū)，重啟或重組神經(jīng)傳導(dǎo)通路，促進(jìn)功能恢復(fù)[13]。本科室田麗、由麗等[7-9]研究表明不論患者是否伴有言語失用基于鏡像神經(jīng)元理論的動作觀察療法能促進(jìn)非流暢性失語的語言功能恢復(fù)。通過MNS組和對照組的比較，同時還發(fā)現(xiàn)MNS組僅僅自發(fā)語及AQ評分較對照組高，而聽理解、復(fù)述、命名及BDAE評分未見進(jìn)一步提高，提示MNS輔助改善完全性失語患者的療效有限，對完全性失語患者的理解能力、復(fù)述能力、命名能力影響不大，將自發(fā)語進(jìn)一步分為信息量及流暢度后發(fā)現(xiàn)兩者較對照組也無明顯差異，這表明自發(fā)語提高，但更高的能力如理解、命名能力卻未見改善，這其中的原因可能為：MNS系統(tǒng)確實進(jìn)一步改善了完全性失語患者的言語功能，但作用有限，即能在一定程度上提高患者簡單的表達(dá)能力，同時因為MNS系統(tǒng)與認(rèn)知系統(tǒng)間存在廣泛的聯(lián)系，MNS激活后可能增強記憶、學(xué)習(xí)能力[14]，增強了對日常常見問題的應(yīng)答能力(WAB自發(fā)語部分評估內(nèi)容在日常生活中可能會被反復(fù)提及)。

3.2 rTMS聯(lián)合鏡像神經(jīng)元訓(xùn)練治療腦卒中后失語的機制 近年來rTMS已經(jīng)被公認(rèn)為是一種促進(jìn)腦卒中后神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑的介入手段，而且大量的研究證明rTMS可以促進(jìn)卒中后語言功能的恢復(fù)[15-17]。不同頻率的rTMS對大腦皮質(zhì)的調(diào)節(jié)作用不同：高頻rTMS使大腦皮質(zhì)興奮性增加，低頻 rTMS降低大腦皮質(zhì)興奮性，起抑制作用。機制可能為低頻rTMS能直接作用于大腦皮層，抑制右側(cè)語言區(qū)的興奮性，間接升高左側(cè)語言區(qū)興奮性，使雙側(cè)語言中樞興奮性重新取得平衡，更有效促進(jìn)完全性失語患者腦功能重建Ren等[25]的研究也表明rTMS能改善完全性失語患者的自發(fā)語、聽理解、復(fù)述能力，且效果與刺激的部位有關(guān)，抑制右側(cè)Broca同源區(qū)時自發(fā)語及復(fù)述能力改善更明顯。本研究中患者在進(jìn)行MNS治療前通過rTMS抑制右側(cè)同源區(qū)異常興奮間接興奮左側(cè)語言網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)部分鏡像神經(jīng)元及其相關(guān)腦功能區(qū)。從解剖結(jié)構(gòu)上看鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)涉及初級感覺運動區(qū)、運動前區(qū)、輔助運動區(qū)、Broca區(qū)、顳頂聯(lián)絡(luò)區(qū)、邊緣系統(tǒng)等[18]。Broca區(qū)是語言網(wǎng)絡(luò)和鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)的交點之一，因此rTMS也能促使鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)通路激活，能縮短動作觀察激活鏡像神經(jīng)元的時間，提高鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)重塑腦功能的效率。陳卓等[14]應(yīng)用經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合鏡像神經(jīng)元訓(xùn)練系統(tǒng)治療非癡呆性血管性認(rèn)知障礙患者后，聯(lián)合組認(rèn)知功能、日常生活能力均得到明顯改善，也表明rTMS與MNS系統(tǒng)聯(lián)合應(yīng)用后效果更強。通過比較聯(lián)合組與MNS組的評分我們還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組不能在MNS系統(tǒng)療效的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高聽理解能力，這可能一方面因為完全性失語為失語中最嚴(yán)重的類型，恢復(fù)難度最大，臨床上大多恢復(fù)不滿意，這其中最重要的原因就是聽理解恢復(fù)差，另一方面可能與我們選擇的rTMS方案有關(guān)，本研究采用的是低頻抑制右側(cè)Broca同源區(qū)的方案，左側(cè)Broca區(qū)的抑制減弱，言語表達(dá)功能改善相對較大，與Ren等[19]的研究結(jié)果相似。

3.3 本研究的不足 在本研究中，在療程結(jié)束后發(fā)現(xiàn)rTMS聯(lián)合鏡像神經(jīng)元訓(xùn)練語言功能改善的更加明顯。我們推測，rTMS干預(yù)后的早期語言功能改善可能與rTMS抑制右側(cè)半球的興奮性從而減弱健側(cè)半球?qū)紓?cè)半球的抑制有關(guān)；而此后其對語言恢復(fù)的促進(jìn)作用則可能是rTMS調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)語言功能重組的結(jié)果。但本研究的樣本量較小，有必要擴大樣本量及延長隨訪及治療時間。另外本院評估手段相對單一，缺少腦功能的影像學(xué)檢查和神經(jīng)電生理學(xué)評估。

綜上所述，本研究表明，鏡像神經(jīng)元訓(xùn)練系統(tǒng)有助于言語功能恢復(fù)，若聯(lián)合rTMS抑制右側(cè)Broca同源區(qū)則可以進(jìn)一步促進(jìn)腦卒中后完全性失語患者語言功能的恢復(fù)，它是可以作為言語功能康復(fù)的有效的輔助手段。