何習(xí)斯,陳燕宏,文莎,李豪麗,吳明,3*,馮永文*
1廣州醫(yī)科大學(xué)研究生院,廣州 511400;2深圳市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,廣東深圳 518037;3廣東醫(yī)科大學(xué)研究生院,廣東湛江 524023
彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)是感染性疾病中常見的、可危及生命的并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn),30%~50%的膿毒癥患者會(huì)發(fā)生DIC,膿毒癥并發(fā)DIC的病死率達(dá)28%~43%[1-2]。DIC是膿毒性休克患者發(fā)生多器官衰竭(MOF)和死亡的強(qiáng)預(yù)測因子[3]。膿毒性休克相關(guān)DIC的特征為內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致炎性因子釋放,引起全身凝血激活,凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)失衡,導(dǎo)致微小血栓形成,嚴(yán)重者迅速發(fā)展成MOF甚至死亡[4-5]。因此,炎癥反應(yīng)及凝血反應(yīng)在膿毒癥和膿毒性休克的發(fā)病過程中起著至關(guān)重要的作用[6]。 膿毒癥和膿毒性休克患者的降鈣素原(PCT)水平升高,可反映炎癥反應(yīng)的活躍程度[7]。Becker等[8]發(fā)現(xiàn),PCT可誘導(dǎo)白細(xì)胞的促炎作用,如增高細(xì)胞表面標(biāo)志物的表達(dá)和促炎細(xì)胞因子的濃度,且PCT與D-二聚體水平和血小板計(jì)數(shù)密切相關(guān),提示PCT與止血功能障礙有關(guān)。急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ(APACHEⅡ評(píng)分)是臨床常用的危重癥評(píng)分系統(tǒng),其評(píng)分越高,表明患者病情越重,預(yù)計(jì)病死率越高。但APACHEⅡ評(píng)分系統(tǒng)缺乏出-凝血相關(guān)指標(biāo)的評(píng)價(jià),而目前尚無單一生物標(biāo)志物能有效診斷膿毒性休克患者合并DIC。本研究探討炎性指標(biāo)、乳酸和APACHEⅡ評(píng)分對膿毒性休克合并DIC的預(yù)測價(jià)值,以協(xié)助早期診斷DIC并降低其病死率。
1.1 研究對象 回顧性分析2015年1月1日-2018年12月31日于深圳市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科就診的164例膿毒性休克患者的臨床資料。膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]:膿毒癥患者經(jīng)過積極的液體復(fù)蘇治療后,仍需升壓藥物維持平均動(dòng)脈壓(MAP)≥65 mmHg且血乳酸水平>2 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡<18歲;②心臟驟停、心肺復(fù)蘇者;③休克超過24 h或入ICU少于24 h;④既往有風(fēng)濕免疫性疾病、血液病、腫瘤病史;⑤存在血栓性疾病,如急性腦梗死、急性肺栓塞、急性心肌梗死;⑥合并心源性休克;⑦臨床資料不全。所有納入患者根據(jù)是否發(fā)生DIC分為DIC組和非DIC組。DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)為2001年國際血栓與止血協(xié)會(huì)(International Society of Thrombosis and Haemostasis,ISTH)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[10-11]。該DIC診斷積分系統(tǒng)主要采用凝血酶原時(shí)間(PT)、血小板(PLT)、纖維蛋白原和D-二聚體等指標(biāo)進(jìn)行積分,積分≥5分為顯性DIC,積分<5分為非顯性DIC。本研究通過深圳市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批準(zhǔn)文號(hào):20160115004)。
1.2 方法 收集患者的年齡、性別、住院時(shí)間、 感染源、是否機(jī)械通氣等資料,血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、血?dú)夥治龅葘?shí)驗(yàn)室指標(biāo),對所有患者住院第一個(gè)24 h進(jìn)行APACHEⅡ評(píng)分和ISTH DIC評(píng)分。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1,Q3)表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用logistic回歸分析膿毒性休克患者合并DIC的危險(xiǎn)因素;繪制受試者工作特征曲線(ROC)確定PCT和APACHEⅡ評(píng)分預(yù)測發(fā)生DIC的靈敏度、特異度,計(jì)算最佳截點(diǎn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 膿毒性休克非DIC組和DIC組一般資料比較 共納入膿毒性休克患者261例,根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn),最終納入164例,其中男97例(59.1%),女67例(40.9%),年齡19~99(64.1±18.9)歲。根據(jù)ISTH評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分為DIC組(n=58,35.4%)與非DIC組(n=106,64.6%)。兩組年齡、性別、ICU住院時(shí)間、是否機(jī)械通氣和感染源差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1)?;颊吆Y選流程如圖1所示。
表1 兩組膿毒性休克患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the general data between non-DIC and DIC patients induced by septic shock
圖1 膿毒性休克患者篩選流程Fig.1 Flow diagram of screening subjects
2.2 膿毒癥休克合并DIC的單因素分析 膿毒性休克DIC組PCT、膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸、APACHEⅡ評(píng)分、ISTH評(píng)分均高于非DIC組,差異有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)。兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、白蛋白、肌酐、尿素氮、氧合指數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05,表2)。
表2 膿毒性休克患者合并DIC的單因素分析(±s)Tab.2 Univariate analysis of clinical indicators of non-DIC and DIC patients induce by septic shock (±s)
表2 膿毒性休克患者合并DIC的單因素分析(±s)Tab.2 Univariate analysis of clinical indicators of non-DIC and DIC patients induce by septic shock (±s)
項(xiàng)目 非DIC組(n=106)DIC組(n=58) P白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L) 15.66±10.31 15.26±10.30 0.813淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L) 1.29±2.22 1.09±1.26 0.529中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L) 13.70±9.31 13.45±9.63 0.869 C反應(yīng)蛋白(mg/dl) 129.16±77.91 130.48±72.66 0.916 PCT(ng/ml) 43.75±64.75 92.95±83.50 <0.001白蛋白(g/L) 25.46±6.80 23.91±7.50 0.180總膽紅素(μmol/L) 22.88±36.38 50.22±83.78 0.021谷丙轉(zhuǎn)氨酶(U/L) 61.21±104.70 601.62±1428.61 0.006谷草轉(zhuǎn)氨酶(U/L) 85.10±111.86 11 157.97±2514.81 0.002肌酐(mmol/L) 172.57±161.22 230.05±207.97 0.051尿素氮(mmol/L) 12.15±8.82 14.03±7.52 0.171乳酸(mmol/L) 3.48±1.80 6.70±6.21 0.000氧合指數(shù)(mmHg) 238.75±97.25 228.11±106.16 0.518 APACHEⅡ評(píng)分(分) 21.80±8.41 26.62±10.26 0.003 ISTH評(píng)分(分) 3.12±0.70 5.57±0.76 <0.001
2.3 膿毒癥休克合并D I C 的多因素分析 多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,PCT、乳酸、APACHEⅡ評(píng)分可能是膿毒性休克患者發(fā)生DIC的獨(dú)立影響因素(P<0.05,表3)。
2.4 預(yù)測膿毒性休克合并DIC的ROC曲線分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示,PCT預(yù)測膿毒性休克合并DIC的ROC曲線下面積(AUC)為0.701(95% CI0.619~0.784,P<0.001),最佳截點(diǎn)為41.18 ng/ml, 敏感度為6 0.3 4%,特異度為7 2.6 4%。乳酸預(yù)測膿毒性休克合并DIC的AUC為0.669(95% CI 0.579~0.759,P<0.001),最佳截點(diǎn)為4.2 mmol/L,敏感度為51.70%,特異度為77.40%。APACHEⅡ評(píng)分預(yù)測膿毒性休克合并DIC的AUC為0.643(95% CI 0.550~0.736,P=0.002),最佳截點(diǎn)為28.5分,敏感度為53.45%,特異度為74.53%。三者聯(lián)合預(yù)測膿毒性休克合并DIC的AUC為0.772(95% CI 0.697~0.848,P<0.001),敏感度為65.50%,特異度為80.20%。相對單獨(dú)指標(biāo),三者聯(lián)合預(yù)測膿毒性休克合并DIC的敏感度和特異度最佳(圖2)。
表3 膿毒癥休克患者合并DIC的多因素分析Tab.3 Multivariate regression analysis of the clinical indicators for DIC induced by septic shock
凝血激活和炎癥反應(yīng)是膿毒性休克宿主抵抗感染的基本反應(yīng),但同時(shí)也會(huì)對宿主造成傷害。Levi等[12]在膿毒癥相關(guān)DIC中觀察到凝血激活、纖維蛋白溶解過度和抗凝系統(tǒng)紊亂,其病理生理過程為大量纖維蛋白沉積在微小血管,造成多臟器衰竭[13]。 在膿毒性休克中,機(jī)體釋放大量炎性因子,促使PCT釋放入血,PCT水平升高也可導(dǎo)致炎性因子水平升高,持續(xù)增多的炎性因子刺激血管內(nèi)皮釋放血管性血友病因子,促進(jìn)微血栓形成,進(jìn)一步加重凝血功能紊亂[3],這可能是PCT作為膿毒性休克患者發(fā)生DIC早期預(yù)測指標(biāo)的機(jī)制。本研究結(jié)果顯示,與非DIC組相比,膿毒性休克合并DIC組PCT水平明顯升高,高PCT水平是膿毒性休克發(fā)生DIC的高危因素,可用于臨床早期識(shí)別DIC并指導(dǎo)治療。因此,血漿PCT不僅可預(yù)測膿毒性休克,還可預(yù)測患者是否發(fā)生DIC。此外,PCT可能在早期風(fēng)險(xiǎn)分層及整體發(fā)病率和病死率預(yù)測中具有潛在作用。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示,PCT預(yù)測膿毒性休克合并DIC的AUC為0.701,高于乳酸的0.669和APACHEⅡ評(píng)分的0.643,預(yù)測能力更強(qiáng),其最佳截點(diǎn)為41.18 ng/ml,敏感度為60.34%,特異度為72.64%。
血清乳酸是微循環(huán)障礙常用的監(jiān)測指標(biāo)。DIC持續(xù)性微血栓形成引起的微循環(huán)功能障礙可導(dǎo)致流向組織的血液減少,并在后期引起器官功能障礙,可能與組織缺氧、高乳酸血癥和最終死亡有關(guān)[14]。此外,一系列觀察研究發(fā)現(xiàn),凝血激活和纖溶抑制直接導(dǎo)致組織缺氧,但與潛在的混雜因素?zé)o關(guān),表明膿毒性休克導(dǎo)致DIC可使微血管阻塞,加重組織缺氧,且與高乳酸血癥有關(guān),有助于解釋器官系統(tǒng)衰竭的發(fā)生[15-16]。本研究結(jié)果顯示,乳酸是膿毒性休克合并DIC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,對膿毒性休克合并DIC有預(yù)測價(jià)值。
APACHEⅡ評(píng)分系統(tǒng)是一種廣泛應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)室患者預(yù)后評(píng)估的評(píng)分模型。APACHEⅡ評(píng)分分值越高,表明病情越重、病死率越高,與危重患者的預(yù)后密切相關(guān)[17-18]。但該評(píng)分系統(tǒng)不涉及凝血指標(biāo),忽略了凝血激活過程對大多數(shù)患者預(yù)后的意義。本研究結(jié)果顯示,APACHEⅡ評(píng)分對預(yù)測膿毒癥休克合并DIC有臨床診斷意義,表明APACHEⅡ評(píng)分和DIC存在相關(guān)性,且PCT、乳酸聯(lián)合APACHEⅡ評(píng)分預(yù)測膿毒性休克合并DIC的敏感度(65.50%)和特異度(80.20%)最佳。三者聯(lián)合的ROC曲線顯示AUC為0.772,較單一指標(biāo)的AUC更大,說明三者聯(lián)合應(yīng)用對膿毒性休克合并DIC患者更有預(yù)測價(jià)值。
綜上所述,PCT、乳酸和APACHEⅡ評(píng)分可作為預(yù)測膿毒性休克合并DIC的早期診斷指標(biāo),三者聯(lián)合可提高早期預(yù)測的準(zhǔn)確性,為預(yù)警和救治膿毒性休克早期患者提供臨床依據(jù)。本研究為單中心、小樣本研究,故仍須進(jìn)一步大規(guī)模隨機(jī)對照研究來證實(shí)。