125I粒子植入治療直結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移

王寧 高云飛 王興海 孫穎 閻英 郭占文 王恒蛟

(1沈陽(yáng)市第六人民醫(yī)院腫瘤介入綜合治療科，遼寧 沈陽(yáng) 110006；2凌源市中心醫(yī)院腫瘤科；3北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院放射治療科)

結(jié)直腸癌(CRC)在我國(guó)發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)〔1〕。肝臟是CRC最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移靶器官，肝轉(zhuǎn)移也是多數(shù)患者主要致死原因。手術(shù)治療是對(duì)有適應(yīng)證的CRC肝轉(zhuǎn)移(CRLM)患者的首選治愈性治療方法，遺憾的是僅有少數(shù)患者可得到根治性手術(shù)治療〔1，2〕。CRLM的其他治療方法主要包括化療、放療、生物治療及基因靶向治療等。目前臨床常用的化療方案為FOLFOX或FOLFIRI方案，配合西妥昔單抗或貝伐單抗或帕尼單抗，可以明顯提高反應(yīng)率，但遠(yuǎn)期效果仍不理想〔1〕。聯(lián)合化療、靶向治療和針對(duì)轉(zhuǎn)移灶的微波、射頻、125I粒子植入等治療的多學(xué)科綜合治療正成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)〔2～5〕。125I粒子植入術(shù)為具有局部適形放療的特點(diǎn)，3D打印模板輔助技術(shù)的應(yīng)用大大提高了125I粒子植入治療的精準(zhǔn)性和便捷性，使其成為治療CRLM的有力手段。本研究探討3D打印模板輔助125I粒子植入治療CRLM的臨床療效。

1 材料與方法

1.1一般資料 選取沈陽(yáng)市第六人民醫(yī)院2015年7月至2017年7月CT引導(dǎo)3D打印模板輔助125I粒子植入術(shù)聯(lián)合化療、靶向治療CRLM 20例患者納入A組，選擇同期病情相近的單純化療、靶向治療的20例CRLM患者納入對(duì)照組(B組)。兩組年齡、性別、腫瘤負(fù)荷等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷明確的CRLM患者；②患者一般狀態(tài)較好，Karnofsky生存狀態(tài)(KPS)評(píng)分>60分，肝功能A或B級(jí)；③所有患者術(shù)前行胸片、心電圖、腹部CT檢查等化驗(yàn)檢查，以明確治療前情況。所有患者行全身化療，A組9例、B組11例行靶向治療。

表1 不同因素患者的一般情況比較〔n(%),n=20〕

1.2儀器與設(shè)備 飛利浦MX 4000 dual型CT掃描機(jī)。近距離治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)：HGGR-2000 珠海和佳公司。3D打印模板，材料為1122型光敏樹(shù)脂，北京啟麟科技有限公司。粒子植入器械包括：18G穿刺針，為日本八光株式會(huì)社，國(guó)產(chǎn)輪盤(pán)式植入槍?zhuān)楹：图压尽?25I粒子：6711-99型，粒子活度0.8 mCi，能量27～35 keV，半衰期59.4 d，北京智博生物科技有限公司對(duì)所有顆粒物出廠前的活性進(jìn)行了檢測(cè)，并逐一進(jìn)行了記錄。

1.3治療方法

1.3.13D打印模板輔助125I粒子植入術(shù) 將術(shù)前CT掃描結(jié)果輸入TPS，做術(shù)前計(jì)劃，處方劑量12 000～15 000 cGy。根據(jù)術(shù)前計(jì)劃，輸入3D打印系統(tǒng)，打印模板，訂購(gòu)粒子。在CT引導(dǎo)下應(yīng)用3D模板輔助完成125I粒子植入。植入后，再行CT掃描，并應(yīng)用TPS進(jìn)行質(zhì)量驗(yàn)證，劑量達(dá)到TPS計(jì)劃要求，則不需要補(bǔ)充，否則繼續(xù)補(bǔ)種。部分病灶較大或較多者采用分次治療方法植入粒子，間隔時(shí)間為3 w。植入后2 w，開(kāi)始化療靶向治療。根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果和治療反應(yīng)，選擇并調(diào)整化療和靶向治療方案。

1.3.2化療聯(lián)合靶向治療 化療方案選擇FOLFOX〔亞葉酸(FA)，5-氟尿嘧啶(FU)和奧沙利鉑〕和FOLFIRI(FA，5-FU和伊立替康)。靶向治療藥物選擇貝伐單抗或西妥昔單抗，后者均用于KRAS野生型CRLM患者。

1.4觀察指標(biāo) 觀察常見(jiàn)的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、骨髓抑制、黏膜炎、膽堿能綜合征、遲發(fā)性腹瀉及粒子植入過(guò)程中由于穿刺引起的不良反應(yīng)，如疼痛、出血、氣胸等。腫瘤療效評(píng)價(jià)，術(shù)后2、4、6個(gè)月分別行CT檢查，根據(jù)術(shù)后6個(gè)月腫瘤大小按WHO實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解PR、疾病穩(wěn)定(SD)及疾病進(jìn)展(PD)，以CR+PR為有效。

1.5隨訪 A組自首次完成125I粒子植入術(shù)后隨訪，B組于首次化療后隨訪，隨訪時(shí)間6～36個(gè)月。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件行χ2檢驗(yàn)、Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，制作Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1不良事件發(fā)生率 兩組常見(jiàn)不良事件發(fā)生率及程度類(lèi)似，主要為化療引起的惡心、嘔吐、骨髓抑制、黏膜炎、膽堿能綜合征、遲發(fā)性腹瀉，多為1、2級(jí)不良反應(yīng)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。A組7例術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱，5例自行緩解，2例經(jīng)對(duì)癥治療后緩解。17例術(shù)后出現(xiàn)程度不等的疼痛，經(jīng)對(duì)癥治療后緩解。A組1例由于肝內(nèi)病灶位于近膈頂處在穿刺路徑經(jīng)過(guò)肺組織，術(shù)后引起少量氣胸，經(jīng)吸氧、休息等對(duì)癥治療后自行吸收。A組未出現(xiàn)大量出血、周?chē)K器損傷等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.2療效評(píng)價(jià) A組CR 0例、PR 17例，SD 2例，PD 1例，腫瘤客觀緩解率為85%，B組CR 0例、PR 12例，SD 5例，PD 3例，腫瘤客觀緩解率為60%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.147 8，P=0.369 4)。A組平均生存時(shí)間〔(22.3±1.4)個(gè)月〕明顯高于B組〔(16.4±0.9)個(gè)月〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.9,P<0.01)。見(jiàn)圖1。

表2 兩組不良反應(yīng)比較(n,n=20)

圖1 兩組生存時(shí)間比較

3 討 論

對(duì)于不能手術(shù)切除的CRLM患者，目前主要以化療、靶向治療聯(lián)合熱消融、肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞(TACE)等多學(xué)科綜合治療為主〔1，2〕。隨著化療藥物和靶向治療藥物的更新?lián)Q代，CRLM患者的無(wú)病生存率(PFS)和OS有了明顯的延長(zhǎng)，部分患者經(jīng)轉(zhuǎn)化治療成為可手術(shù)切除。但多數(shù)患者仍無(wú)法進(jìn)行根治性切除治療，預(yù)后也相對(duì)較差。在有效的全身治療基礎(chǔ)上聯(lián)合強(qiáng)有力的局部治療有望進(jìn)一步改善患者的預(yù)后〔3～6〕。例如，射頻消融已經(jīng)應(yīng)用于越來(lái)越多CRLM治療，歐美國(guó)家的CRC治療指南中已有相關(guān)推薦。然而，射頻消融術(shù)在某些肝癌的治療中仍有很大的風(fēng)險(xiǎn)，如膽管損傷、膽囊損傷、鄰近臟器，如胃、腸道損傷。且可能由于熱沉積效應(yīng)的影響，靠近大血管部位的腫瘤較難徹底滅活。對(duì)于病灶較大腫瘤(直徑>5 cm)也難以徹底消融〔7～11〕。

125I粒子可持續(xù)發(fā)射γ射線(xiàn)，以直接破壞腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈或間接電離輻射產(chǎn)生自由基，殺傷腫瘤細(xì)胞。與傳統(tǒng)的外放療相比，125I粒子植入具有靶區(qū)精準(zhǔn)、劑量集中、持續(xù)輻射治療時(shí)間長(zhǎng)等劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)。以往125I粒子植入治療主要用于前列腺癌的治療，近年來(lái)，在我國(guó)學(xué)者的大力推動(dòng)下，其已經(jīng)越來(lái)越多地應(yīng)用于其他實(shí)體性惡性腫瘤的治療中，并取得了良好的治療效果〔12～19〕。

TPS的應(yīng)用可以在保證腫瘤靶區(qū)劑量的同時(shí)有效降低周?chē)＝M織受量，使其具有腫瘤控制率高、正常組織副損傷小的特點(diǎn)。如何按照計(jì)劃精準(zhǔn)地植入粒子，達(dá)到劑量分布要求是決定治療效果和降低并發(fā)癥、副反應(yīng)的關(guān)鍵，3D打印模板輔助技術(shù)的出現(xiàn)較好地解決了這一問(wèn)題。通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)完成的3D打印模板能夠?qū)⑿g(shù)前計(jì)劃的針道信息經(jīng)個(gè)體化模板準(zhǔn)確應(yīng)用于治療中，從而達(dá)到治療計(jì)劃的精確實(shí)施，優(yōu)化靶區(qū)的劑量分布〔20～25〕。3D打印個(gè)體化模板同時(shí)還使治療過(guò)程簡(jiǎn)單、高效，可對(duì)多發(fā)病灶進(jìn)行連續(xù)治療，縮短手術(shù)時(shí)間，提高患者耐受性。Huang等〔26〕應(yīng)用3D打印模板 CT引導(dǎo)下125I 植入治療31例頭頸部復(fù)發(fā)和局部晚期惡性腫瘤患者，D90、V100、V150達(dá)到治療計(jì)劃要求，結(jié)論認(rèn)為3D打印個(gè)體化模板能夠使得放射性粒子植入治療更加簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確。張宏濤等〔27〕報(bào)告3D打印模板引導(dǎo)粒子植入9例患者術(shù)前術(shù)后劑量對(duì)比研究，結(jié)論認(rèn)為 3D打印模板引導(dǎo)粒子植入術(shù)后劑量指標(biāo)與術(shù)前比較無(wú)差別，對(duì)于比較固定的腫瘤，可能成為重復(fù)性好的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。

在CRLM治療方面，黃誠(chéng)等〔28〕報(bào)告TACE聯(lián)合125I粒子植入治療CRLM 23例，處方劑量為110～160 Gy，中位照射劑量100 Gy。術(shù)后隨訪6個(gè)月，CR 2例，PR 12例，PD 7例，SD 2例，有效率60.9%。中位生存期為10個(gè)月，無(wú)腸瘺、粒子移位等嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論認(rèn)為T(mén)ACE聯(lián)合125I粒子植入治療可以改善CRLM患者近期生活質(zhì)量，短期療效確切。孫志強(qiáng)等〔14〕采用介入熱化療栓塞聯(lián)合125I粒子植入治療43例大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，1年、2年生存率分別為88.37%和76.74%。僅4例出現(xiàn)少量肝包膜下出血，未出現(xiàn)繼發(fā)感染、放射性肝損傷、血?dú)庑亍⒛懙罁p傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。本研究結(jié)果提示聯(lián)合125I粒子和化療、靶向治療可改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)生存時(shí)間。125I粒子植入治療聯(lián)合化療、靶向治療并不會(huì)顯著增加血液系統(tǒng)毒性，是一種較好的聯(lián)合治療方法。本研究A組腫瘤客觀緩解率明顯高于B組可能由于樣本數(shù)較少。

綜上，3D打印模板輔助125I粒子植入術(shù)聯(lián)合化療、靶向治療CRLM副損傷小，并發(fā)癥少，對(duì)于改善不能手術(shù)的CRLM患者預(yù)后具有一定作用。今后可開(kāi)展大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。