急性缺血性腦卒中患者腦白質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙及功能結(jié)局的相關(guān)性分析

劉 丹, 李國忠

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 黑龍江 哈爾濱 150070)

隨著人口老齡化的加劇和人們生活水平的提高，我國卒中的發(fā)病率正在逐年攀升。我國卒中以高致死率、高致殘率的特點(diǎn)，給社會(huì)和家庭帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。急性缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，約占全部腦卒中60%-80%。因此對(duì)急性缺血性腦卒中的早期識(shí)別、早期診斷、早期治療至關(guān)重要。腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis)是在1986年由Hachinski等提出的名詞，這一名詞由希臘文“l(fā)euko”(意為“白色”)和“araiosis”(意為“稀疏”)組成，指在腦室旁和半卵圓中心白質(zhì)的雙側(cè)對(duì)稱區(qū)域出現(xiàn)CT上的低密度影并且在磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)-T2加權(quán)像上出現(xiàn)高信號(hào)區(qū)域[1]。之后的大量研究表明，腦白質(zhì)疏松與首次卒中風(fēng)險(xiǎn)，高危人群中的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及總死亡率有關(guān)。已有報(bào)道證實(shí)，WMH不僅與缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)和功能結(jié)局有關(guān)，還可以預(yù)測認(rèn)知功能障礙和癡呆風(fēng)險(xiǎn)[2]。為進(jìn)一步探究腦白質(zhì)疏松程度對(duì)急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知障礙及功能結(jié)局的影響，本研究將腦白質(zhì)疏松分為腦室旁(periventricular hyperintensities，PVH) 及深部白質(zhì)病變deep white matter hyperintensities，DWMH)，分析腦白質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙及功能結(jié)局的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象：本研究篩選2015年10月至2017年2月于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房住院治療的急性缺血性腦卒中患者共100例。所有入選患者均進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化調(diào)查量表詢問記錄和測量，內(nèi)容包括姓名、性別、年齡、身高、體重、腰圍、既往疾病史(高血壓、糖尿病、冠心病、既往卒中史等)、用藥史(抗血小板藥物、抗凝藥物、降壓藥物、降糖藥物、調(diào)脂藥物等)、吸煙和飲酒狀況；患者行輔助檢查：空腹血糖、空腹胰島素及總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白、肌酐、尿酸等相關(guān)血液指標(biāo)。所有研究對(duì)象均征得本人及家屬同意。本研究得到我院倫理中心的批準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～80歲；②發(fā)病至入院并接受評(píng)價(jià)的時(shí)間≤1周的急性缺血性腦卒中(IS)患者；③患者已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往確診糖尿病應(yīng)用胰島素或降糖藥物者；②心源性卒中或出血性卒中；③有MRI檢查禁忌癥或不能完成MRI者；④其他繼發(fā)性腦白質(zhì)病變，如多發(fā)性硬化、代謝性腦病、中毒性腦病、腫瘤、家族性中樞性神經(jīng)系統(tǒng)疾病、變性疾病、感染性疾?。虎莼杳?、癲癇、癡呆、精神疾病等；⑥嚴(yán)重臟器功能障礙；⑦不同意參加研究者。

1.2方 法

1.2.1認(rèn)知功能評(píng)估:對(duì)所有入選者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)量表檢測，包括簡易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)等。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表滿分是30分，<26分為認(rèn)知損害，受教育年限<12年時(shí)需在得分基礎(chǔ)上加1分。簡易智能精神狀態(tài)量表滿分是30分，正常值范圍：初中及以上≤24分，小學(xué)≤20分，文盲≤17分。評(píng)分過程中均使用標(biāo)準(zhǔn)化語言，由經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行測評(píng)。

1.2.2功能結(jié)局評(píng)估:對(duì)所有入選者進(jìn)行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Healt h stroke scale(NIHSS))、改良RANKIN量表(mRs)、日常生活能力量表(BI)評(píng)分。評(píng)分過程中均使用標(biāo)準(zhǔn)化語言，由經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行測評(píng)。

1.2.3影像學(xué)數(shù)據(jù)采集及結(jié)果判讀:儀器與設(shè)備：所有入選人群均需查頭MRI、MRA，使用Philips公司生產(chǎn)的Achieva3.0T磁共振掃描儀，16通道標(biāo)準(zhǔn)頭部正交線圈。MRI T1W參數(shù)如下：TR2000ms，TE20ms，F(xiàn)OV214mm×188mm×118mm 層厚6mm矩陣196×93；T2W參數(shù)：TR1628ms，TE80ms，F(xiàn)OV230mm×230mm×118mm 層厚6mm矩陣232×158；T2FLAIR參數(shù)：TR8000ms，TE125ms，F(xiàn)OV230mm×230mm×118mm 層厚6mm矩陣288×252；MRA參數(shù)：TR25ms，TE3.5ms，F(xiàn)OV222mm×190mm×84mm，矩陣224×132。結(jié)果判讀：結(jié)果的判讀由一名核磁共振科醫(yī)師和一名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師共同評(píng)定，根據(jù)磁共振的結(jié)果對(duì)WMH進(jìn)行判斷。根據(jù)Fazekas方法將PVH和DWMH各分為4級(jí)(0～3級(jí))。PVH：0級(jí)=無病灶；1級(jí)=帽狀或鉛筆樣薄層病變；2級(jí)=病變呈光滑的暈圈；3級(jí)=不規(guī)則的腦室旁高信號(hào)，延伸到深部白質(zhì)。DWMH：0級(jí)=無病變；1級(jí)=點(diǎn)狀病變；2級(jí)=病變開始融合；3級(jí)=病變大面積融合。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:本研究采用R3.5.1版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)(百分比)表示。對(duì)于兩組的計(jì)量資料，選用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，三組計(jì)量資料選用方差分析。如不滿足正態(tài)性檢驗(yàn)即選用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。對(duì)于計(jì)數(shù)資料，選用卡方檢驗(yàn)。對(duì)于多組資料兩兩比較使用Bonferroni調(diào)整α。相關(guān)性檢驗(yàn)選擇秩相關(guān)。假設(shè)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05即為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

表1 PVH陽性組與陰性組一般情況比較

2.1一般臨床資料:根據(jù)Fazekas方法將PVH和DWMH各分為4級(jí)(0～3級(jí)),即各分為四組。PVH0級(jí)和DWMH0級(jí)為對(duì)照組，PVH1～3級(jí)和DWMH1～3級(jí)分別為PVH陽性組和DWMH陽性組。發(fā)現(xiàn)，PVH陽性組患者的年齡高于對(duì)照組，且腦白質(zhì)疏松程度越嚴(yán)重，年齡越大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。分別對(duì)照PVH陽性組、DWMH陽性組與其對(duì)照組，在性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病、高血脂、BMI指數(shù)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1、表2。

表2 DWMH陽性組與陰性組一般情況比較

2.2腦白質(zhì)疏松的分級(jí)與認(rèn)知功能及功能結(jié)局的關(guān)系:PVH和DWMH陽性組患者的MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分均低于對(duì)照組，且腦白質(zhì)疏松程度越嚴(yán)重，MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分越低，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PVH和DWMH陽性組患者的NIHSS評(píng)分、mRs評(píng)分均高于對(duì)照組，且腦白質(zhì)疏松程度越嚴(yán)重，NIHSS評(píng)分、mRs評(píng)分越高，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表3，表4)。PVH和DWMH陽性組患者的BI評(píng)分均高于對(duì)照組，且腦白質(zhì)疏松程度越嚴(yán)重，BI評(píng)分越低，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3、表4。

表3 PVH陽性組與對(duì)照組認(rèn)知功能及功能結(jié)局評(píng)分的比較

表4 DWMH陽性組與對(duì)照組認(rèn)知功能及功能結(jié)局評(píng)分的比較

2.3腦白質(zhì)疏松與認(rèn)知功能及功能結(jié)局評(píng)分的相關(guān)性分析:PVH和DWMH均與認(rèn)知功能評(píng)分MMSE、MoCA相關(guān)，與功能結(jié)局評(píng)分NIHSS、mRs相關(guān)；且前者為負(fù)相關(guān)，后者為正相關(guān)；而且，DWMH與PVH相比，與認(rèn)知功能及功能結(jié)局具有顯著的相關(guān),見表5。

表5 腦白質(zhì)疏松與認(rèn)知功能及功能結(jié)局評(píng)分的相關(guān)性分析

3 討 論

腦白質(zhì)疏松在人群中的出現(xiàn)率極高，且既往研究表明，腦白質(zhì)疏松不僅與缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)和功能結(jié)局有關(guān)，還可以預(yù)測認(rèn)知功能障礙和癡呆風(fēng)險(xiǎn)。因此，腦白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度在AIS的所有階段都很重要，從初級(jí)預(yù)防到卒中后結(jié)局以及二級(jí)預(yù)防。研究腦白質(zhì)疏松與AIS后功能結(jié)局和恢復(fù)可能性的相關(guān)性對(duì)康復(fù)效果是至關(guān)重要的，對(duì)康復(fù)能力的預(yù)測可能會(huì)從根本上影響腦卒中后恢復(fù)的個(gè)性化方案。在急性期，腦白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度還可以影響AIS的護(hù)理與卒中后恢復(fù)效果的預(yù)期。目前對(duì)于其在急性缺血性腦卒中患者中關(guān)系的研究尚不深入，且國內(nèi)關(guān)于腦白質(zhì)疏松與功能結(jié)局關(guān)系的研究尚少。本研究將腦白質(zhì)疏松患者分為PVH和DWMH，分別研究其與認(rèn)知功能及功能結(jié)局的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)，PVH陽性組患者的年齡高于對(duì)照組，且腦白質(zhì)疏松程度越嚴(yán)重，年齡越大，這與既往研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)疏松的發(fā)病率隨著年齡的增加而增加結(jié)果一致[3]。

本研究發(fā)現(xiàn)，PVH和DWMH陽性組患者的MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分均低于對(duì)照組，且腦白質(zhì)疏松程度越嚴(yán)重，MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分越低，提示腦白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度可作為可作為急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能障礙的預(yù)測因素。這與既往的研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)疏松的進(jìn)展與更嚴(yán)重的認(rèn)知損害相關(guān)，尤其是一般智力、注意力和執(zhí)行功能[4]。MMSE和MoCA評(píng)分在評(píng)估認(rèn)知障礙時(shí)各有側(cè)重，MMSE主要評(píng)估語言、記憶力和注意力為主的認(rèn)知功能，而MoCA視空間與執(zhí)行功能及輕度認(rèn)知功能障礙更加敏感，因此本研究根據(jù)兩量表結(jié)果綜合評(píng)估。既往國內(nèi)對(duì)腦白質(zhì)疏松與急性缺血性腦卒中患者功能結(jié)局相關(guān)性的研究尚少。有研究表明，腦白質(zhì)疏松與NIHSS評(píng)分的嚴(yán)重程度相關(guān)[5]。在AIS患者中，腦白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度與不良的卒中后功能結(jié)局有關(guān)[6]。本研究中，PVH和DWMH陽性組患者的NIHSS評(píng)分、mRs評(píng)分均高于對(duì)照組，且腦白質(zhì)疏松程度越嚴(yán)重，NIHSS評(píng)分、mRs評(píng)分越高，PVH和DWMH陽性組患者的BI評(píng)分低于對(duì)照組，且腦白質(zhì)疏松程度越嚴(yán)重，BI評(píng)分越低，與既往研究結(jié)果一致。在急性缺血性腦卒中患者中，腦白質(zhì)疏松的不同分型均可以影響卒中結(jié)局的現(xiàn)象意味著腦白質(zhì)疏松可能對(duì)卒中后結(jié)構(gòu)的重組或代償有不利的影響?？紤]可能的機(jī)制為彌漫的腦白質(zhì)神經(jīng)束的損傷可能會(huì)干擾大腦對(duì)急性缺血應(yīng)答的固有機(jī)制，腦白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度對(duì)于代償性恢復(fù)的能力是一個(gè)負(fù)性的預(yù)測因素。

在分析腦白質(zhì)疏松與認(rèn)知功能及功能結(jié)局評(píng)分的相關(guān)性時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，深部白質(zhì)病變與側(cè)腦室旁病變相比，與認(rèn)知功能及功能結(jié)局的相關(guān)性更大。分析可能的機(jī)制，腦白質(zhì)疏松的亞型或分布似乎對(duì)卒中后功能結(jié)局有重要的影響，可能與由于腦白質(zhì)疏松的部位影響白質(zhì)內(nèi)特定神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)通路，破壞了神經(jīng)纖維連接性和完整性所致。盡管腦白質(zhì)疏松的分型多樣，但具有相似的發(fā)病機(jī)制。目前，關(guān)于腦白質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制主要有三種假說，①腦灌注異常；②血腦屏障通透性異常；③彌漫性腦微血管病變。本研究尚存在不足，未來的研究將進(jìn)一步探討腦白質(zhì)疏松與認(rèn)知功能及功能結(jié)局關(guān)系的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制。

綜上所述，腦白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度在AIS的所有階段都很重要，從初級(jí)預(yù)防到卒中后結(jié)局以及二級(jí)預(yù)防。本研究通過對(duì)急性缺血性腦卒中患者腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能及功能結(jié)局相關(guān)性的分析，明確了腦白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度可作為認(rèn)知功能及功能結(jié)局的預(yù)測因素，本研究與國內(nèi)外的研究一致。本研究仍有不完善之處，未來研究將結(jié)合計(jì)算機(jī)體積評(píng)測方法以及白質(zhì)內(nèi)特定神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)通路來評(píng)價(jià)腦白質(zhì)疏松的程度，進(jìn)一步研究腦白質(zhì)疏松程度與認(rèn)知障礙及功能結(jié)局相關(guān)性的機(jī)制。