急性百草枯中毒患者早期血流動力學(xué)改變與預(yù)后的分析

陳運(yùn)超， 徐 明， 許小云， 李小強(qiáng)

(廣東省廣州市第十二人民醫(yī)院， 廣東 廣州 510000)

隨著農(nóng)林業(yè)對百草枯(PQ)使用需求的激增，PQ中毒的發(fā)病率也逐年顯著上升，現(xiàn)已超過有機(jī)磷成為急性農(nóng)藥中毒的首位。相關(guān)研究學(xué)者[1]發(fā)現(xiàn)PQ進(jìn)入人體后可對心臟造成不同程度的損害、心肌抑制甚至循環(huán)衰竭，成為PQ中毒患者急性期死亡的重要原因。肺動脈漂浮導(dǎo)管進(jìn)行血流動力學(xué)監(jiān)測，根據(jù)熱稀釋法原理連續(xù)測定心輸出量是公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于該項檢查為有創(chuàng)操作，操作過程復(fù)雜，所需時間較長，無法實現(xiàn)長時間監(jiān)測，且監(jiān)測費(fèi)用昂貴，難以在臨床工作中廣泛開展。Solar8000M血流動力學(xué)監(jiān)測儀是利用頸部和胸腔生物阻抗電極來測定胸腔生物阻抗的變化，經(jīng)過測量計算得出血流動力學(xué)參數(shù)，用以評估患者的血流動力學(xué)狀況和心臟功能。研究認(rèn)為通過TEB監(jiān)測的血流動力學(xué)參數(shù)與經(jīng)典的利用有創(chuàng)Swan-Gans導(dǎo)管熱稀釋法以及PICCO監(jiān)測的參數(shù)有顯著的相關(guān)性[2]。目前有關(guān)急性百草枯中毒合并循環(huán)衰竭的研究甚少，國內(nèi)暫無該類病人的血流動力學(xué)變化的相關(guān)研究[3]。因此，對PQ中毒患者在急性期實施連續(xù)性無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測，分析血流動力學(xué)參數(shù)的變化，探討其與預(yù)后的關(guān)系，明確循環(huán)衰竭的特點(diǎn)，以此作為依據(jù)開展目標(biāo)導(dǎo)向性循環(huán)支持治療、體外循環(huán)，對提高PQ中毒的救治成功率具有重要的臨床意義。本文分析百草枯中毒急性期的血流動力學(xué)變化特點(diǎn)及趨勢，闡明血流動力學(xué)改變與預(yù)后的關(guān)系，為開展體外循環(huán)支持提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對象：2016年1月1日至2017年12月31日廣州市第十二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的急性百草枯中毒患者，均符合百草枯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。本項目經(jīng)由廣州市第十二人民醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的百草枯接觸史②血液、尿液中檢出百草枯成分③年齡大于12歲④應(yīng)用Solar8000M無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測儀進(jìn)行連續(xù)性血流動力學(xué)監(jiān)測者⑤服毒時間在24h內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①混合其他農(nóng)藥或藥物中毒者②存在嚴(yán)重心、肺、肝、腎基礎(chǔ)疾病以及腫瘤患者③存在惡性心律失常、主動脈返流、心內(nèi)返流者④胸廓畸形、大量胸腔積液、氣胸、留置頸內(nèi)靜脈置管者⑤肌肉震顫、癲癇無法控制者⑥服毒時間超過24h者⑦自動出院患者。

1.3治療方案：參考《急性百草枯中毒診治專家共識(2013)》救治流程進(jìn)行治療，所有病人均采用統(tǒng)一的治療方案。①阻斷毒物吸收：使用1%碳酸氫鈉溶液洗胃，灌服吸附劑及導(dǎo)瀉(分次灌服思密達(dá)30g+25%甘露醇250mL與藥用炭片30g+25%甘露醇250mL)。②促進(jìn)毒物排出：血液凈化治療：血液灌流(HP)聯(lián)合血液透析(HD)或血液灌流聯(lián)合血液濾過(CVVH)。補(bǔ)液、利尿，保持每小時尿量1～2mL/kg。③藥物治療：甲強(qiáng)龍15mg/kg.d靜脈滴注、還原性谷胱甘肽2g/d靜脈滴注、維生素C5g/d靜脈滴注、血必凈100mg/d靜脈滴注、烏司他丁120萬U/d靜脈滴注、左卡尼丁4g/d靜脈滴注、蘭索拉唑60mg/d靜脈滴注。④呼吸支持：動脈血氧分壓低于40mmHg或ARDS時給予吸氧或機(jī)械通氣。

1.4觀察指標(biāo)：①一般資料：年齡、性別、服毒量、服毒至首次灌服吸附劑時間、服毒至首次血液凈化時間。②毒檢指標(biāo)：入院時血PQ濃度測定、尿PQ半定量測定、SIPP。血液毒物標(biāo)本送我院毒物檢測中心通過高效液相質(zhì)譜法測定(HPLC)，尿液PQ半定量在我院急診科使用百草枯檢測試劑盒檢測。③常規(guī)檢驗指標(biāo)：WBC、RBC、PLT、PH、PO2、PCO2、OI、SBC、Lac、CKMB、CTnI、NT-proBNP、ALT、AST、TBIL、Cr。上述指標(biāo)送我院檢驗科進(jìn)行檢測。④血流動力學(xué)指標(biāo)：SBP、DBP、HR、CVP、CO、SV、SVRI、TFC。于重癥醫(yī)學(xué)科內(nèi)使用Solar8000M進(jìn)行血流動力學(xué)監(jiān)測。

1.5儀器設(shè)備及檢查方法

1.5.1研究使用的設(shè)備：①血毒物檢測：安捷倫1290-6545高效液相色譜質(zhì)譜儀。②血常規(guī)：希森美康XN2000。③生化：羅氏c501。④心肌標(biāo)志物：羅氏e602。⑤血?dú)夥治觯篘OVA CCX+。⑥無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測：美國GE Solar8000M無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測儀。

1.5.2尿百草枯半定量檢測：通過先正達(dá)PQ檢測試劑盒(含碳酸氫鈉2克，連二亞硫酸鈉1克)測定。方法:用塑料杯留取尿液樣本10mL，先加入碳酸氫鈉2g混勻，再加入連二亞硫酸鈉1g混勻，靜置10min后觀察尿液顏色變化，通過試劑盒比色板對比顏色，以此進(jìn)行半定量測定。尿液PQ含量3～10ug/mL時，尿液輕微變色，判斷為“+”；尿液PQ含量10～30ug/mL時，尿液為淺藍(lán)色，判斷為“++”；尿液PQ含量30～100ug/mL時，尿液呈深藍(lán)色，判斷為“+++”；尿液PQ含量大于100ug/mL時，尿液呈紫黑色，判斷為“++++”。

圖1 Solar8000M無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測儀連接示意圖

1.5.3Solar8000M無創(chuàng)血流動力監(jiān)測：①用酒精清潔粘貼電極片的局部皮膚。②選擇在頸部、胸部各粘貼一組傳感器電極片。頸部傳感器沿耳垂正下方的頸部兩側(cè)垂直放置，下端平齊頸根部；胸部傳感器的上部沿腋窩中線與劍突成直角放置。同一部位的電極片水平對齊；頸部電極片小頭向上，胸部電極片大頭向上。具體粘貼如圖1所示。③通過鎖骨下靜脈置管連接Solar8000M監(jiān)測CVP。④通過橈動脈置管連接Solar8000M監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓。具體見圖1。

1.5.4Solar8000M無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測指標(biāo)正常參考值：①CO正常值為4～8L/min，②SV正常值為60～130mL，③SVRI正常值為1500～1800dyn/sec*cm5*m2,④TFC正常值為30～50k。

1.6研究方法:回顧性分析入選患者的病案資料。根據(jù)中毒72h內(nèi)患者是否生存，將病例分為早期死亡組及早期存活組。①記錄兩組病人入院時一般資料、毒檢指標(biāo)、常規(guī)檢驗指標(biāo)，對比兩組患者初始指標(biāo)是否存在統(tǒng)計學(xué)差異，分析早期PQ中毒患者的死亡原因。②記錄24h、48h、72h血流動力學(xué)指標(biāo)、Lac、OI、CKMB、CTNI、NT-proBNP和胸部影像學(xué)的動態(tài)變化，對比兩組患者指標(biāo)的變化趨勢是否存在統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1早期存活組與早期死亡組患者基本情況對比：本部分共計49例病例納入研究，其中中度中毒8例，重度中毒22例，暴發(fā)中毒19例。早期死亡組23例，其中男性8例，女性15例；早期存活組26例，其中男性7例，女性19例。兩組患者年齡及性別構(gòu)成的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。早期存活組患者主要以中度及重度中毒為主，大部分患者死于呼吸衰竭；早期死亡組患者主要以暴發(fā)型中毒為主，大部分患者死于循環(huán)衰竭。具體見表1、表2。

表1 早期存活組與早期死亡組患者基本情況對比

表2 早期存活組與早期死亡組患者死亡原因?qū)Ρ?/p>

2.2早期存活組與早期死亡組患者初始臨床數(shù)據(jù)對比：與早期死亡組比較，早期存活組患者服毒量較少，血PQ濃度較低，SIPP分值較低，上述指標(biāo)差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；早期死亡組患者初始Cr相對存活組患者高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。但兩組患者服毒至灌流時間、服毒至首次血液凈化時間、WBC、RBC、PLT、PH、PCO2、PO2、SBC、ALT、AST、TBIL等指標(biāo)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。具體見表3、表4。

表3 早期存活組與早期死亡組患者入院時初始臨床數(shù)據(jù)對比

表4 早期存活組與早期死亡組患者初始尿百草枯半定量比較

2.3早期存活組與早期死亡組患者血流動力學(xué)指標(biāo)對比：早期死亡組患者入院時、24h、48h、72h的CO及SV均較早期存活組患者降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。早期死亡組患者SVRI入院時較早期存活組患者升高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；24h、48h、72hSVRI較早期存活組明顯降低，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。早期死亡組患者與早期存活組患者TFC在入院時、24h、48h、72h的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。早期死亡組患者入院時、24h、48h、72h的CVP較早期存活組患者升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。早期死亡組患者HR在入院時、24h、48h均較早期存活組患者升高，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；72hHR雖較早期存活組升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。早期死亡組患者入院時SBP較早期存活組患者升高，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；但24h、48h、72h的SBP均較早期存活組患者降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。早期死亡組患者入院時的DBP較早期存活著升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；24h、48h、72h的DBP均較早期存活組降低，僅48h、72h的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。具體見表5。

表5 早期存活組與早期死亡組患者血流動力學(xué)指標(biāo)的對比

2.4早期存活組與早期死亡組血流動力學(xué)指標(biāo)變化趨勢的對比：隨著時間的變化，早期死亡組患者CO、SV、SVRI、HR、SBP、DBP呈進(jìn)行性下降的趨勢，與早期存活組的變化趨勢不同，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。隨著時間的變化，早期死亡組患者CVP呈進(jìn)行性上升的趨勢，與早期存活組的變化趨勢不同，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。隨著時間的變化，早期死亡組與早期存活組患者的TFC均呈逐步上升的趨勢，不能認(rèn)為兩者的變化趨勢不同，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖2～圖9。

圖2 早期存活組與早期死亡組CO變化趨勢

圖3 早期存活組與早期死亡組SV變化趨勢

圖4 早期存活組與早期死亡組SVRI變化趨勢

圖5 早期存活組與早期死亡組TFC變化趨勢

圖6 早期存活組與早期死亡組CVP變化趨勢

圖7 早期存活組與早期死亡組HR變化趨勢

圖8 早期存活組與早期死亡組SBP變化趨勢

圖9 早期存活組與早期死亡組DBP變化趨勢

3 討 論

PQ進(jìn)入體內(nèi)后通過聚胺主動攝取系統(tǒng)聚積于肺部而導(dǎo)致肺纖維化，呼吸衰竭成為了PQ中毒患者主要的死亡原因。因此，目前關(guān)于PQ的研究大部分都集中于肺纖維化的防治上。然而，PQ亦可造成全身其他器官不同程度的損傷以及多器官功能衰竭，尤其是服毒量極大的重度以及暴發(fā)型PQ中毒患者，可在1～3d內(nèi)出現(xiàn)循環(huán)衰竭而死亡。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示40%的PQ中毒患者可合并心臟損害，可表現(xiàn)為包括心電圖異常、心律失常、心肌損傷標(biāo)記物升高、心輸出量下降、心肌梗死甚至猝死等不同程度的臨床癥狀，且與PQ服毒量呈正相關(guān)。

1966年Kubicek教授提出了“TEB”的原理。根據(jù)人體組織的導(dǎo)電性不同，血液的阻抗最小，當(dāng)心臟收縮、舒張時，主動脈內(nèi)的血流量會出現(xiàn)周期性的變化，胸腔的阻抗也隨之產(chǎn)生變化，通過獲取低頻電信號穿過胸腔后的阻抗變化，轉(zhuǎn)換成心阻抗圖及心阻抗微積分圖，計算出相關(guān)的血流動力學(xué)數(shù)據(jù)。Solar8000M利用TEB原理進(jìn)行的無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測，因其屬于無創(chuàng)檢查，操作風(fēng)險低，可動態(tài)、連續(xù)地、長時間進(jìn)行監(jiān)測，對重癥病人影響較少[5]。朱哲[6]等的研究發(fā)現(xiàn)無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測獲得的CO和CI值與Swan-Gans肺動脈漂浮導(dǎo)管所獲得的值非常接近，可早期發(fā)現(xiàn)循環(huán)功能不良并指導(dǎo)早期高危急診外科患者的復(fù)蘇治療。宋東慶[7]等對144例ICU收治的時間超過24h的危重癥患者，在常規(guī)監(jiān)護(hù)基礎(chǔ)上進(jìn)行無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測，并在此期間行超聲心動圖檢查,對兩種方法同時測得的CO、SV等結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)TEB法與超聲心動圖法檢測血流動力學(xué)均有很好的相關(guān)性。葉宥文[8]等應(yīng)用胸阻抗無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測71例心力衰竭患者的各項指標(biāo)，同時測定他們的BNP水平，并對BNP水平與無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測的各項指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)在心力衰竭患者中，無創(chuàng)血流動力學(xué)指標(biāo)(TFC、SVRI)與血漿BNP水平有高度相關(guān)性，均能反映患者的心功能狀況，可作為評估心功能不全的量化指標(biāo)。因此，通過TEB無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測能準(zhǔn)確反映患者循環(huán)狀況并指導(dǎo)治療決策。

CO、SV均為反映心臟射血的指標(biāo)，兩者關(guān)系為CO=SV*HR，該指標(biāo)與心臟收縮、舒張功能及循環(huán)血容量有關(guān)。SVRI主要反映外周血管的阻力，與血管的收縮、舒張狀態(tài)有關(guān)。從血流動力學(xué)指標(biāo)變化趨勢可以發(fā)現(xiàn)在PQ中毒后的24h內(nèi)早期死亡組患者的SV出現(xiàn)輕度下降，患者通過增加HR代償SV的下降，保持CO在正常范圍內(nèi)[9]。而早期存活組患者的SV、CO、HR均在正常范圍內(nèi)，未見早期代償?shù)谋憩F(xiàn)，兩組患者上述數(shù)據(jù)的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。同時早期死亡組患者可出現(xiàn)收縮壓升高和舒張壓輕微升高，而早期存活組患者的收縮壓、舒張壓未見升高，兩組患者入院時血壓的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。雖然兩組患者入院時SVRI的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但早期死亡組患者的SVRI較早期存活組患者SVRI稍高。隨著時間的發(fā)展，中毒24h后早期死亡組患者的SV呈進(jìn)行性下降，HR由代償性增快轉(zhuǎn)為逐步回落至“正常范圍”，CO隨著SV的下降以及HR的回落而進(jìn)行性下降；而早期存活組患者的SV、HR、CO在正常范圍內(nèi)維持相對穩(wěn)定，同一時間點(diǎn)兩組患者CO、SV、HR的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。早期死亡組患者24h后原來升高的SVRI、SBP以及DBP也呈進(jìn)行性下降，48h后下降至低于正常范圍，而早期存活組患者的SVRI、SBP、DBP均在正常范圍內(nèi)維持相對穩(wěn)定，兩者的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。Yang C[10]等給予實驗組大鼠腹腔注射75mg/kg的PQ制作急性PQ中毒心肌損傷模型，發(fā)現(xiàn)大鼠染毒2h后心肌組織出現(xiàn)間質(zhì)水腫、肌纖維排列紊亂等改變，隨著時間的推移，可出現(xiàn)肌纖維破裂、溶解，心肌細(xì)胞核消失、細(xì)胞膜溶解，以及心肌細(xì)胞壞死等病理改變；通過超聲心動圖檢測發(fā)現(xiàn)染毒大鼠同時伴有心肌收縮力顯著下降。上述動物實驗的結(jié)果與本研究的結(jié)果一致，大劑量的PQ可造成心臟輸出量減少，引起心源性的循環(huán)衰竭。PQ對心臟損傷的機(jī)制仍不明確，考慮可能與下列機(jī)制有關(guān)：①PQ通過NOS的作用產(chǎn)生NO，增強(qiáng)髓過氧化物酶活性和脂質(zhì)過氧化，從而引起氧化應(yīng)激；大量活性氧(ROS)和NO形成過氧亞硝酸鹽，導(dǎo)致細(xì)胞嚴(yán)重的氧化、硝化應(yīng)激，引起心肌細(xì)胞壞死[11]。②NF-κB可誘導(dǎo)氧化、硝化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)在組織中擴(kuò)散。PQ通過激活NF-κB，產(chǎn)生大量的氧自由基并激活促炎因子(iNOS、IL-1β、TNF-a)，引起全身炎癥反應(yīng)，引起心肌損傷及心肌細(xì)胞代謝異常，導(dǎo)致心功能衰竭。③ROS通過受體相互作用蛋白1(RIP1)-受體相互作用蛋白3(RIP3)-混合譜系激酶樣蛋白(MLKL)途徑激活壞死性凋亡程序，導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死出現(xiàn)收縮功能障礙。

暴發(fā)型以及部分重度PQ中毒患者可出現(xiàn)“低排低阻”為特點(diǎn)的血流動力學(xué)改變，導(dǎo)致循環(huán)衰竭，甚至死亡。我們在臨床工作中必要早期發(fā)現(xiàn)及時患者的血流動力學(xué)改變，提前使用藥物及體外循環(huán)支持治療，改善患者的全身器官灌注，以延長患者的生存時間，為實施肺移植創(chuàng)造機(jī)會，提高PQ中毒，尤其是重度中毒患者的搶救成功率。同時亦需注意PQ中毒后患者心率的代償性增快，避免使用導(dǎo)致心輸出量下降的藥物(例如普萘洛爾等)，以免出現(xiàn)循環(huán)衰竭。

綜上所述，服毒量大的PQ中毒患者可在急性期內(nèi)出現(xiàn)以心排血量減少及外周血管阻力下降為主要特點(diǎn)的“低排低阻”血流動力學(xué)改變，導(dǎo)致循環(huán)功能衰竭。應(yīng)盡早進(jìn)行血流動力學(xué)監(jiān)測，根據(jù)血流動力學(xué)變化調(diào)整血管活性藥物的使用，或盡早實施體外循環(huán)支持，改善器官灌注，以延長患者的生存時間，提高重度及暴發(fā)型PQ中毒患者的搶救成功率。