鉑類敏感型復發(fā)性卵巢癌治療的研究進展

黃肖肖，李燕華

卵巢癌在婦科惡性腫瘤中位居第三位，75%的女性發(fā)現(xiàn)時已是晚期，且其早期發(fā)病時臨床癥狀并不明顯，5年內(nèi)復發(fā)率高達60%～85%，預后較差。所以復發(fā)性卵巢癌的治療效果和預后是婦科腫瘤醫(yī)生面臨的重要挑戰(zhàn)。同時是否對鉑類藥物敏感的預測是其治療效果及預后的重要特征之一。筆者于2017年5月對資料進行整理，現(xiàn)綜述鉑類敏感型復發(fā)性卵巢癌情況，以期為同行提供參考。

1 復發(fā)性卵巢癌定義

復發(fā)性卵巢癌一般分為復發(fā)和未控。復發(fā)即經(jīng)治療后達到臨床完全緩解，但半年后再次出現(xiàn)腫瘤。未控即經(jīng)治療后達到臨床完全緩解，半年內(nèi)再次出現(xiàn)腫瘤，或經(jīng)治療后腫瘤持續(xù)存在。根據(jù)病人對鉑類藥物的敏感性，以初次治療(達到臨床緩解)停藥后6個月為界，可將復發(fā)性卵巢癌大致分為鉑類敏感型和耐藥型[1]，鉑類敏感型即在計劃化療停止后持續(xù)6個月以上復發(fā)。

1.1 影響復發(fā)的因素影響卵巢癌復發(fā)的因素有很多，近年來研究較熱是MicroRNAs(miRNAs)(主要作用于轉(zhuǎn)錄后水平負性調(diào)控基因表達)，很多學者認為其是影響卵巢癌復發(fā)的決定性因素。也有學者[2]認為國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會分期是影響鉑類敏感型卵巢上皮癌復發(fā)的重要因素，早期診斷可以降低復發(fā)率[3]。中國一項關于二期及以上卵巢上皮癌臨床復發(fā)的相關影響因素分析表明：有腹水、低分化的晚期上皮性卵巢癌、且術前人附睪蛋白4(HE4)>400 pmol/L，術后2個月血清糖類抗原125(CA125)>35 U/L是術后復發(fā)的高危因素，應加強完善術后輔助治療，降低復發(fā)風險，并嚴密隨訪，以便更早發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)[4]。故對于卵巢癌復發(fā)的因素要全面考慮，早期預防，提高預后。

1.2 復發(fā)的診斷復發(fā)的診斷要素包括：(1)腫瘤標志物升高，血清CA125是目前診斷復發(fā)性卵巢癌最常用的腫瘤標志物；(2)出現(xiàn)胸腹水；(3)體檢觸及腫塊；(4)影像學檢查發(fā)現(xiàn)腫塊，磁共振成像(MRI)優(yōu)于X線計算機斷層(CT)、超聲及體檢等，但正電子發(fā)射斷層顯像(PET/CT)檢查可以提高診斷復發(fā)的敏感性和特異性，較為常用；(5)發(fā)生不明原因腸梗阻，大多數(shù)晚期卵巢癌病人均死于腸梗阻；(6)腹腔鏡下探查術，直觀且準確率較高，但風險及創(chuàng)傷較大，較少使用。以上各項只要存在1項，即可考慮腫瘤復發(fā)；出現(xiàn)2項，腫瘤復發(fā)的可能性更大。腫瘤復發(fā)的診斷最好有病理報告的支持。

2 復發(fā)的治療

2.1 化療

2.1.1化療時機的選擇 對于復發(fā)性卵巢癌究竟何時開始治療比較恰當，目前尚無一致意見，需個體化分析。但大多數(shù)學者認為單純血清CA125的上升并不能作為化療的必要條件，但有研究結(jié)果表明，無論是單純血清CA125 升高還是出現(xiàn)可測量的影像學病灶開始行化療對病人2年內(nèi)的生存期均無明顯影響，且早期用藥，可能導致較嚴重的不良反應。但對于持續(xù)性血清CA125升高的病人仍有行化療的必要[5]。文獻[6]研究了2005年1月至2016年12月342例卵巢上皮癌術后病人(296例未復發(fā)者和46例復發(fā)者)的血清 CA125值，并隨訪3 175例絕經(jīng)后婦女病例和婦科惡性腫瘤術后病人603例的血清 CA125值，結(jié)果顯示未復發(fā)的卵巢上皮性癌血清CA125病人的中位值為 8.9 U/mL，復發(fā)卵巢上皮性癌病人的血清CA125中位值為 29.7 U/mL；絕經(jīng)后婦女則為 8.1 U/mL；婦惡性腫瘤術后病人為7.2 U/mL。如果術后卵巢上皮癌病人的血清CA125 值為10～35 U/mL，則表明有復發(fā)的相對風險。當血清CA125 值高于 10 U/mL，并不斷增加，需要警惕，并應結(jié)合影像學檢查 (例如PET/CT)。這一措施可以改善復發(fā)病人的預后，可以早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)性病變并及時進行早期再治療。

2.1.2靜脈應用化療藥物的方案 (1)對于復發(fā)性卵巢癌單一藥物治療首選卡鉑/順鉑。2016年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南中其為治療復發(fā)性卵巢癌的一線用藥。(2)鉑類聯(lián)合藥物方案。①大多數(shù)研究表明鉑類敏感型復發(fā)性卵巢癌使用聯(lián)合化療方案較單一療法可獲得較高的緩解率，梁媛等[7]行Meta分析結(jié)果同樣顯示：卡鉑為基礎的聯(lián)合化療方案的無進展生存期(PFS)(HR=1.96，95%CI:1.69～2.29，P<0.001)和總生存期(OS)(HR=1.79，95%CI:1.15～2.81，P=0.010)優(yōu)于卡鉑單藥方案。同時2016年NCCN指南推薦聯(lián)合化療方案首選包括卡鉑+紫杉醇、卡鉑+多西他賽、卡鉑+吉西他濱、順鉑+吉西他濱等。②鉑類+多西他賽。多西他賽為紫杉類藥物，Liu等[8]研究表明：卡鉑和多西他賽調(diào)控長鏈非編碼RNA-PVT1，從而促進卵巢癌細胞對化療藥物的敏感性，這使其在臨床中得到普遍應用。同時有研究表明鉑類+多西他賽聯(lián)合細胞生物學治療復發(fā)性卵巢癌效果較顯著，72例晚期復發(fā)性卵巢癌病人隨機分為觀察組和對照組兩組，每組36例，對照組采用依托泊苷進行治療，觀察組采用多西他賽+卡鉑+自體細胞免疫療法進行治療，觀察并比較兩組病人的治療效果。結(jié)果觀察組病人的治療有效率為94.44%，對照組的治療有效率為63.89%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且觀察組病人的不良反應發(fā)生率更低，并發(fā)癥發(fā)生率也更低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[9]。③鉑類+吉西他濱。吉西他濱主要適用于卵巢癌晚期或復發(fā)治療的二線藥物。Fujiwara[10]提出為了改善卵巢癌治療的當前狀況，需要更新藥物的組合，吉西他濱是一種新型的藥物，在鉑類敏感型復發(fā)性卵巢癌的治療中表現(xiàn)出一致的活性，毒副反應也較低。由于其與鉑類類似物的臨床協(xié)同作用，使吉西他濱聯(lián)合鉑類成為治療鉑敏感復發(fā)性卵巢癌的首選方案，進一步研究表明吉西他濱和其他藥物，包括紫杉醇聯(lián)合也是可行的。同時還有研究表明吉西他濱不僅可作為第二線的化療藥物，而且可作為第三線或更高級別的化療藥物治療紫杉/鉑耐藥的復發(fā)性卵巢癌[11]。④鉑類+抗血管生抑制劑(貝伐單抗等)。隨著醫(yī)學的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子參與調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成、生長、遷移和侵襲，目前這項機制已成為各種癌癥治療的靶點，且血管內(nèi)皮生長因子抑制劑在臨床上已被用于多種癌癥的治療。Yi等[12]關于抗血管生成藥物在復發(fā)性卵巢中的作用行Meta分析表明：抗血管生成藥物改善了疾病病情的發(fā)展，血管內(nèi)皮生長因子受體1、貝伐單抗和血管抑制劑組的總體存活率均提高。雖然抗血管生成藥物可導致化療副作用發(fā)病率升高，但這些大部分都是可控制的。同時Rossi等[13]在臨床Ⅲ期實驗研究中也表明貝伐單抗加入標準化聯(lián)合化療中治療復發(fā)性卵巢癌可改善其無進展期的存活率，差異有統(tǒng)計學意義，但未改善其總體存活率。此外，貝伐單抗有效地改善了復發(fā)性卵巢癌病人的腹部癥狀，提高了生活質(zhì)量。同時與貝伐單抗有關的不良反應(如高血壓、出血、血栓栓塞、蛋白尿、延遲愈合和胃腸道反應)大多數(shù)可以得到充分控制。Gaitskell等[14]關于血管內(nèi)皮生長因子抑制劑在卵巢癌的應用中得出：增加或維持貝伐單抗的標準化療量可能降低新診斷的晚期卵巢癌疾病進展的風險，同時低劑量血管生長抑制劑可能降低復發(fā)性卵巢癌進展的風險，這充分證明了血管內(nèi)皮生長因子抑制劑治療卵巢癌的有效性和安全性。同時一項關于貝伐單抗聯(lián)合TP方案治療鉑類化療復發(fā)卵巢癌的臨床療效及安全性研究分析表明：選擇34例敏感型復發(fā)性卵巢癌病人作為研究對象，所有病人均給予貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑治療。觀察近期療效、OS、PFS和化療期間的不良反應發(fā)生率。結(jié)果完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展的病人分別為3例、24例、5例和2例，相對危險度(RR)為79.41%，中位PFS為12.7個月，中位OS為26.2個月。白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少、胃腸道反應、轉(zhuǎn)氨酶升高、高血壓、鼻出血、蛋白尿、周圍神經(jīng)病變、黏膜炎發(fā)生率分別為73.53%、20.59%、0.676 5、82.35%、47.06%、14.71%、5.88%、17.65%、29.41%和17.65%。結(jié)果表明貝伐單抗聯(lián)合TP方案治療鉑類敏感型復發(fā)性卵巢癌可較好地緩解病情，改善病人的生存時間，且不良反應可控，安全性較好，具有臨床推廣價值[15]。⑤鉑類+脂質(zhì)體類(脂質(zhì)體多柔比星脂質(zhì)體阿霉素、紫杉醇脂質(zhì)體等)。多柔比星脂質(zhì)體+卡鉑在鉑類敏感型復發(fā)性卵巢癌臨床治療中的應用可以提高治療的有效率，減少藥物耐藥的發(fā)生，臨床應用及推廣價值顯著[16]。并且有研究顯示鉑類敏感型復發(fā)性卵巢癌病人通過多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑進行治療的方法效果明顯，病人耐藥性好，這為臨床應用提供了可靠的依據(jù)[17]。(3)聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制劑。卵巢癌為病死率最高的婦科惡性腫瘤之一，復發(fā)后的中位PFS為12 ～18個月，故目前仍然迫切需要新的靶向治療，以改善卵巢癌的臨床預后。目前正在評估的許多靶向療法中，最有希望的藥物是抗血管生成劑和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(PARP抑制劑)。特別是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑可抑制腫瘤細胞的修復從而使其凋亡?，F(xiàn)PARP抑制劑主要用于治療高分化的卵巢癌或基因突變(BRCA1/2 突變)的復發(fā)性卵巢癌[18]。

奧拉帕尼是一種選擇性的PARP1/2抑制劑，2016年NCCN指南中其作為靶向藥物被用于復發(fā)性卵巢癌的治療。奧拉帕尼單一療法維持治療的方案對鉑類敏感型復發(fā)性卵巢癌整體生存率的影響分析中顯示率，BRCA基因突變的鉑類敏感型復發(fā)性漿液卵巢癌病人接受奧拉帕尼治療后似乎有更長的整體生存期，有報道支持對其PFS同樣存在益處。兩者結(jié)合在一起,奧拉帕尼對BRCA基因突變的鉑類敏感型復發(fā)性漿液卵巢癌的病人具有長期臨床效益和耐受性[19]。文獻 [20]關于奧拉帕尼對鉑類敏感性復發(fā)性卵巢癌維持治療的研究中隨機指派病人接受奧拉帕尼(每日兩次，每次劑量400 mg)或給予安慰劑(主要評價準則為無進展存活率)，結(jié)果表明奧拉帕尼維持治療對鉑類敏感、復發(fā)、高分化的漿液性卵巢癌病人的無進展存活率有顯著改善，但中期分析顯示沒有整體生存效益。近年來也有研究表明BRCA1突變和治療鉑類敏感型卵巢癌的復發(fā)有著密切的關系。功能突變的基因在同源重組通路上，特別是 BRCA1 和BRCA2，可以更好地預測病人對鉑類藥物的敏感度，更好地提高生存率，在鉑敏感復發(fā)卵巢癌病人中，BRCA 突變是第一個基因定義的靶向治療預測標記，因此最有可能使病人受益的方法是采用 PARP抑制劑治療，如奧拉帕尼。同時在對BRCA1和BRCA2基因系和體細胞突變對鉑敏感的復發(fā)性卵巢癌的維持治療的研究中得到結(jié)論：PARP抑制劑在BRCA突變的鉑類敏感性復發(fā)性卵巢癌病人中表現(xiàn)最為活躍。在沒有BRCA突變的鉑類敏感型復發(fā)性卵巢癌中，貝伐單抗目前似乎是最佳的選擇[21]。

尼拉帕尼(Niraparib)是一種 PARP1和 PARP2抑制劑，有學者已經(jīng)進行了一期劑量-上報試驗研究[22]。Kanjanapa等[23]關于尼拉帕尼在復發(fā)性卵巢癌中應用目前有了1級的有效證據(jù)：從對照組的第三階段試驗使用尼拉帕尼維持治療鉑敏感性復發(fā)性高分化漿液性卵巢癌(鉑類為基礎的化療完全或部分反應)，結(jié)果顯示尼拉帕尼改善了所有接受病人的PFS。特別是 BRCA1/2 突變病人的益處最大，其次是高分化的腫瘤。

Mirza等[24]研究表明在接受尼拉帕尼治療鉑敏感復發(fā)性卵巢癌病人中，無進展存活率的中位數(shù)比安慰劑組病人明顯更長，但無論其是否存在 BRCA 突變，均有中等骨髓抑制毒性。Ledermann[25]在關于PARP抑制劑在卵巢癌的應用中總結(jié)為：PARP抑制劑對攜帶BRCA1/2高分化卵巢癌可延長其生存的無進展期，故BRCA 檢測正在成為對卵巢癌女性的例行評價。

2.2 腹腔熱灌注腹腔熱灌注可以使化療藥物直接作用于腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移的病灶，較靜脈化療增加了藥物作用于靶點時的藥物濃度。Liu等[26]關于5 759次床邊溫熱腹腔化療的安全性回顧性分析中表明，床邊腹腔熱灌注(HIPEC)可作為輔助或姑息治療惡性胸膜疾病或腹膜癌的技術，總體 HIPEC 相關的不良反應發(fā)病率很低。現(xiàn)在此項技術已經(jīng)多次應用于姑息治療晚期或復發(fā)癌癥病人。

2.3 手術二次減瘤手術是治療復發(fā)性卵巢癌的另一種治療手段，手術時機及手術方式的選擇至關重要。

2.3.1手術時機 術前影像學檢查重要性：術前90 d內(nèi)接受了葡萄糖 PET/CT 檢查，反映腫瘤代謝性的葡萄糖PET指標與復發(fā)性卵巢癌病人的最佳二次減瘤手術時機和無進展存活率有關[27]。

2.3.2手術方式 Nezhat等[28]關于腹腔鏡下復發(fā)性卵巢癌減瘤術安全性和有效性進行了研究，表明大多數(shù)復發(fā)的病人幾乎沒有機會長期帶病生存，然而，較少侵入性治療可能會改善他們的生活質(zhì)量，而不危及他們的生存，并表示運用腹腔鏡行二次減瘤術在復發(fā)性卵巢、原發(fā)性腹膜或輸卵管癌等在技術上是最佳的、可行的。此外，完整的二次減瘤結(jié)合進一步的輔助治療，可以改善復發(fā)病人的臨床預后。但在選擇二次減瘤術病人時，最重要的術前因素是無疾病間隔和前次減瘤的成功。同時文獻[29]講到聯(lián)合包括減瘤手術(消除所有的宏觀疾病)和HIPEC化療可有效地延長生存期。腹腔化療作為輔助治療，已表明對于復發(fā)性卵巢癌病人的生存受益。這使二次減瘤術和 HIPE成為復發(fā)性卵巢癌一線、二線治療的重要手段，同時它作為二線治療，可以通用于鉑類耐藥和鉑敏感的情況，但選擇病人的條件至關重要。Dogan等[30]關于減瘤術后+溫熱腹腔化療治療復發(fā)性成人顆粒細胞瘤1例報道中談及，對于成年人顆粒細胞瘤，減瘤術和 HIPEC聯(lián)合應用，是一個合理的治療方案，但應局限于腹腔內(nèi)，這對于復發(fā)性上皮性卵巢癌存在借鑒意義。

對復發(fā)性卵巢癌選擇合適的病例再次進行腫瘤細胞減滅術具有一定的臨床意義，但二次減瘤術未得到普遍應用，主要由于手術的指征和時機尚存有爭議，同時復發(fā)性卵巢癌二次減瘤術困難而復雜，風險較高，創(chuàng)傷較大且對術者操作技能要求較高。

2.4 放療放療已應用于大多數(shù)惡性腫瘤的治療，王春麗[31]研究復發(fā)性卵巢癌放射治療中抽取34例給予放射治療，總有效率為79.41%(27/34)；不良反應發(fā)生率為32.35%(11/34)，卡氏功能狀態(tài)評分標準改善例數(shù)為19例(55.88%)。結(jié)果表明放療可明顯改善病人生活質(zhì)量，效果顯著，值得推廣。

3 展望

綜上所述，目前復發(fā)性卵巢癌(主要為上皮性鉑類敏感型)還是以聯(lián)合鉑類的化療治療為主，隨著醫(yī)學的發(fā)展，靶向治療藥物的出現(xiàn)，復發(fā)性的卵巢癌的治療慢慢走向了精準治療的領域，同時手術治療、放療也在逐步研究實踐中，相信未來對復發(fā)性卵巢癌的治療會越來越高效。