超聲造影在肝內(nèi)膽管癌與肝臟炎性假瘤鑒別診斷中的應(yīng)用

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院超聲診斷科，江蘇 南京 210009

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是起源于肝內(nèi)二級(jí)分支以上膽管的高度惡性的上皮性腫瘤，是人類第二常見的原發(fā)性肝癌，具有高度侵襲性，近年來，其發(fā)病率呈明顯上升趨勢[1-2]。ICC的早期診斷對(duì)患者治療和預(yù)后評(píng)估有至關(guān)重要的作用，超聲檢查是肝內(nèi)局灶性病變的首選檢查方式，而超聲造影（contrastenhanced ultrasound，CEUS）在病灶組織內(nèi)的灌注模式有利于提高超聲對(duì)肝內(nèi)病變性質(zhì)診斷的準(zhǔn)確性。然而，ICC的CEUS模式表現(xiàn)多樣，其與肝臟炎性假瘤（inflammatory pseudotumor，IPT）的CEUS表現(xiàn)有時(shí)具有相似的特點(diǎn)[3]，可能增加超聲診斷的誤診率。本研究回顧并分析ICC和IPT的CEUS特征，以期提高超聲檢查對(duì)ICC的診斷正確率。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

收集2015年10月—2019年2月于南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院行肝臟CEUS檢查并經(jīng)手術(shù)或穿刺病理學(xué)檢查證實(shí)為ICC的患者50例，其中男性36例，女性14例，年齡39～85歲，平均（53.4±10.8）歲。收集同期行肝臟CEUS檢查的IPT患者45例，其中男性31例，女性14例，年齡29～73歲，平均（53.1±10.9）歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 患者術(shù)前均行實(shí)驗(yàn)室檢查、常規(guī)超聲及CEUS檢查；② 常規(guī)超聲及CEUS圖像質(zhì)量佳；③ 入組的肝臟病灶未行任何干預(yù)和治療；④ 所有入組患者經(jīng)手術(shù)或超聲引導(dǎo)下穿刺均獲得明確病理學(xué)診斷結(jié)果。

1.2 儀器與操作方法

采用荷蘭Philips公司的iU 22（探頭頻率1～5 MHz）及美國GE公司的Logic E9（探頭頻率1～6 MHz）彩色多普勒超聲診斷儀，造影劑均使用意大利Bracco公司生產(chǎn)的聲諾維（SonoVue），用5 mL 0.9% NaCl溶液充分混勻后經(jīng)肘靜脈團(tuán)注。

患者取仰臥位或側(cè)臥位，先用常規(guī)超聲對(duì)肝臟占位性病變進(jìn)行掃查，觀察病灶的數(shù)目、大小、位置、形態(tài)、邊界等，以及病灶內(nèi)部血流信號(hào)。選擇二維超聲病灶圖像顯示最為清晰的切面進(jìn)行CEUS檢查，經(jīng)肘靜脈團(tuán)注注射造影劑1.2 mL（Logic E9）或2.0 mL（iU 22），隨后注入5 mL 0.9% NaCl溶液沖洗套管針，囑患者平靜呼吸或屏住呼吸以配合檢查，動(dòng)態(tài)記錄病灶注射造影劑后3 min圖像。多發(fā)病灶者，則以顯示最清晰的病灶為目標(biāo)進(jìn)行CEUS檢查。超聲檢查圖像及數(shù)據(jù)均用超聲診斷儀全程同步錄像并拷貝硬盤存盤。

1.3 圖像分析

通過觀察病灶的常規(guī)超聲圖像，統(tǒng)計(jì)病灶大小、聲像圖特點(diǎn)及病灶周邊膽管擴(kuò)張情況。CEUS以造影劑注入外周靜脈后開始計(jì)時(shí)，觀察病灶增強(qiáng)開始的時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、病灶呈等增強(qiáng)的時(shí)間及造影劑開始消退的時(shí)間。動(dòng)脈期（注射后10～30 s）、門靜脈期（注射后45～120 s）及延遲期（注射后120 s以后），這3期以相對(duì)肝動(dòng)脈、門靜脈及肝實(shí)質(zhì)的灌注情況來劃分。動(dòng)脈期病灶的增強(qiáng)方式包括周邊環(huán)狀增強(qiáng)、整體不均勻增強(qiáng)、整體均勻增強(qiáng)；動(dòng)脈期增強(qiáng)程度與周圍正常肝實(shí)質(zhì)相比，高于肝實(shí)質(zhì)描述為高增強(qiáng)、與肝實(shí)質(zhì)程度相等為等增強(qiáng)、低于肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)程度為低增強(qiáng)。門脈延遲期病灶與肝實(shí)質(zhì)相比，分別描述為混合回聲、等回聲及低回聲改變。動(dòng)脈期病灶呈高增強(qiáng)，造影劑注射后45 s之前病灶呈低回聲改變定義為“快進(jìn)快退”動(dòng)態(tài)增強(qiáng)模式。以上操作均由從事腹部超聲及CEUS方面5年以上的醫(yī)師完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以±s表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病灶臨床特征及常規(guī)超聲比較

50例ICC病灶中慢性乙型肝炎病史11例（22.0%），甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）增高者7例（14.0%），糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）增高者28例（56.0%）；而IPT病灶中慢性乙肝病史5例（11.1%），AFP和CA19-9均僅有1例（2.2%）患者增高，CA19-9在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

常規(guī)超聲中，ICC病灶直徑1.0～12.7 cm，平均（5.62±3.0）cm，內(nèi)部回聲均勻有4例（8.0%），內(nèi)部回聲不均勻46例（92.0%），病灶內(nèi)顯示血流信號(hào)9例（18.0%），無血流信號(hào)41例（82.0%），伴有肝內(nèi)膽管擴(kuò)張20例（40.0%），不伴有肝內(nèi)膽管擴(kuò)張30例（60.0%）；而IPT病灶直徑1.0～9.2 cm，平均（3.91±2.05）cm，內(nèi)部回聲均勻13例（28.9%），內(nèi)部回聲不均勻32例（71.1%），病灶內(nèi)顯示血流信號(hào)20例（44.4%），病灶內(nèi)無血流信號(hào)25例（55.6%），伴有肝內(nèi)膽管擴(kuò)張5例（11.1%），不伴有肝內(nèi)膽管擴(kuò)張40例（88.9%），二者之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 兩組病灶臨床特征及常規(guī)超聲比較

2.2 CEUS表現(xiàn)

ICC和IPT病灶CEUS主要特點(diǎn)記述如下。50例ICC病灶CEUS平均開始增強(qiáng)時(shí)間為（16.2±5.8）s，達(dá)峰時(shí)間為（25.8±8.9）s，等回聲時(shí)間為（32.6±11.4）s，開始消退時(shí)間為（47.7±16.9）s，其中14例（28.0%）病灶呈“快進(jìn)快退”動(dòng)態(tài)增強(qiáng)模式。在動(dòng)脈期增強(qiáng)方式上，14例（28.0%）病灶表現(xiàn)為周邊環(huán)狀增強(qiáng)，28例（56.0%）表現(xiàn)為整體不均勻增強(qiáng)，8例（16.0%）表現(xiàn)為整體均勻增強(qiáng)（圖1）。在動(dòng)脈期增強(qiáng)程度上，38例（76.0%）病灶動(dòng)脈期表現(xiàn)為高增強(qiáng)，3例（6.0%）表現(xiàn)等增強(qiáng)，9例（18.0%）表現(xiàn)低增強(qiáng)。50例（100.0%）病灶在門脈期及延遲期均表現(xiàn)為低回聲改變。

45例IPT CEUS平均開始增強(qiáng)時(shí)間為（16.7±4.3）s，達(dá)峰時(shí)間為（22.9±5.7）s，等回聲時(shí)間為（28.9±7.0）s，開始消退時(shí)間為（45.9±21.3）s，其中21例（46.7%）病灶呈“快進(jìn)快退”。在動(dòng)脈期增強(qiáng)方式上，9例（20.0%）病灶表現(xiàn)為周邊環(huán)狀增強(qiáng)，18例（40.0%）表現(xiàn)為整體不均勻增強(qiáng)，18例（40.0%）表現(xiàn)為整體均勻增強(qiáng)（圖2）。在動(dòng)脈期增強(qiáng)程度上，37例（82.2%）病灶表現(xiàn)為高增強(qiáng)，5例（11.1%）表現(xiàn)為等增強(qiáng)，3例（6.7%）表現(xiàn)增強(qiáng)低增強(qiáng)。門脈期及延遲期有39例（86.7%）病灶均表現(xiàn)為低回聲改變，5例（11.1%）均表現(xiàn)為混合回聲改變，1例（2.2%）為等回聲改變。

ICC與IPT病灶開始增強(qiáng)時(shí)間和開始消退時(shí)間之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在“快進(jìn)快退”動(dòng)態(tài)增強(qiáng)模式上，二者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而在動(dòng)脈期增強(qiáng)方式上，二者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在增強(qiáng)程度上，二者在動(dòng)脈期的顯影程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

2.3 不同大小的病灶CEUS動(dòng)脈期增強(qiáng)方式比較

以3 cm為界值，將ICC和IPT病灶大小分別分成＜3 cm組和≥3 cm組，不同大小的病灶在CEUS動(dòng)脈期增強(qiáng)方式上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

圖1 ICC病灶CEUS聲像圖

圖2 IPT病灶CEUS聲像圖

表2 ICC和IPT病灶CEUS特征

表3 不同大小的病灶CEUS動(dòng)脈期增強(qiáng)方式比較 （n）

3 討 論

ICC與IPT均屬于肝內(nèi)局灶性占位，ICC是起源于肝內(nèi)二級(jí)以上膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，其惡性程度高；而IPT則是一種良性占位病變，由致炎因子引起的以纖維結(jié)締組織增生伴有大量的炎性細(xì)胞浸潤的局限性增生性非腫瘤性肝臟疾病[4]。病灶性質(zhì)的不同決定了臨床診療方案的不同，因此，肝內(nèi)病灶性質(zhì)的早期定性診斷對(duì)臨床治療是至關(guān)重要的。近年來，ICC發(fā)病率逐年上升，有文獻(xiàn)報(bào)道血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物CA19-9升高有助于ICC的診斷[5]，而腫瘤標(biāo)志物表達(dá)陰性是IPT與惡性病變鑒別的依據(jù)[6]。本組研究結(jié)果顯示ICC患者CA19-9升高的比例（56.0%）明顯高于IPT（2.2%），因此，CA19-9升高有助于對(duì)二者病變性質(zhì)的判斷。

超聲檢查是肝內(nèi)局灶性占位性病變檢出的一種重要檢查手段，但對(duì)兩種病變的鑒別診斷存在一定的困難。ICC和IPT在常規(guī)超聲中表現(xiàn)缺乏特異性，具有相似的形態(tài)特征表現(xiàn)，二者常難以鑒別診斷。但據(jù)以往文獻(xiàn)報(bào)道，腫塊周邊有無膽管擴(kuò)張對(duì)ICC與IPT鑒別診斷具有重要的意義[7]，這是由于ICC起源于二級(jí)以上肝內(nèi)膽管，易導(dǎo)致病灶周邊膽管的梗阻擴(kuò)張，在本研究中ICC病灶周邊膽管擴(kuò)張的比例（40.0%）高于IPT（11.1%），與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。

SonoVue是一種血池造影劑，可以實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)地觀察病灶內(nèi)部的微血管灌注情況，根據(jù)病灶增強(qiáng)特點(diǎn)的不同可對(duì)其性質(zhì)進(jìn)行鑒別診斷。本組研究中ICC與IPT多數(shù)病灶在門脈期開始消退，呈低回聲改變，與以往報(bào)道相一致[4，8]，而IPT開始消退時(shí)間更早于ICC，多數(shù)于動(dòng)脈晚期開始消退，這可能與IPT病灶組織炎性反應(yīng)、水腫，內(nèi)部血管通透性增高有關(guān)[9]，且病灶內(nèi)血管分布較惡性病灶稀疏；而ICC病灶內(nèi)的腫瘤細(xì)胞由肝動(dòng)脈滋養(yǎng)，血管結(jié)構(gòu)紊亂、分布較豐富，造影劑消退慢于IPT。因此，CEUS動(dòng)態(tài)增強(qiáng)模式的差異有利于兩者的鑒別診斷。

ICC的病理學(xué)特征決定了CEUS病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)方式多樣，據(jù)以往文獻(xiàn)報(bào)道，ICC在動(dòng)脈期有4種不同的增強(qiáng)方式：周邊環(huán)形高增強(qiáng)、不均勻高增強(qiáng)、不均勻低增強(qiáng)和均勻高增強(qiáng)[10-11]。在本研究中，由于病灶呈整體不均勻增強(qiáng)時(shí)的灌注模式多樣，因此，將動(dòng)脈期增強(qiáng)方式總結(jié)為3種類型：周邊環(huán)狀增強(qiáng)、整體不均勻增強(qiáng)、整體均勻增強(qiáng)。本研究中，ICC動(dòng)脈期呈周邊環(huán)狀增強(qiáng)和整體不均勻增強(qiáng)的患者占比高于IPT。而這些增強(qiáng)方式的不同可能與ICC病灶內(nèi)的腫瘤細(xì)胞與纖維組織含量的比例有關(guān)[7]，病灶周邊部分有較豐富的腫瘤細(xì)胞伴有不同程度的纖維化，中央?yún)^(qū)則有較少的腫瘤細(xì)胞和豐富的纖維組織，病灶內(nèi)血管分布稀疏，部分病灶中央伴有片狀壞死灶，CEUS灌注主要集中在含有腫瘤細(xì)胞多的周邊區(qū)域，中央?yún)^(qū)因腫瘤細(xì)胞少且分布不均而呈少灌注或不均勻灌注表現(xiàn)。在本研究中，有8例ICC呈整體均勻增強(qiáng)，可能與病灶內(nèi)腫瘤細(xì)胞含量多，分布均勻，纖維組織含量較少，滋養(yǎng)血管豐富有關(guān)[12]。IPT病灶主要由炎性細(xì)胞浸潤和成纖維細(xì)胞增生的間質(zhì)纖維化構(gòu)成，并伴有增生性毛細(xì)血管形成炎性肉芽腫[13]，由于病灶內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤和間質(zhì)纖維化程度和分布的不同，其CEUS增強(qiáng)方式也不同。當(dāng)病灶內(nèi)炎性細(xì)胞和肉芽組織大量存在時(shí)，CEUS多表現(xiàn)為整體均勻增強(qiáng)；當(dāng)病灶內(nèi)出現(xiàn)更多纖維化或凝固性壞死灶時(shí)，CEUS可表現(xiàn)為周邊環(huán)狀增強(qiáng)或整體不均勻增強(qiáng)。本研究結(jié)果表明，病灶的大小對(duì)ICC和IPT病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)方式無明顯影響。因此，ICC與IPT二者病灶內(nèi)組織構(gòu)成差異可能導(dǎo)致增強(qiáng)模式存在差異，也有利于兩者的鑒別診斷。

綜上所述，ICC與IPT僅依靠常規(guī)超聲檢查難以鑒別診斷，CEUS可為病灶性質(zhì)的診斷提供一定的信息，有助于病灶的鑒別診斷。在臨床工作中，應(yīng)結(jié)合患者的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物檢查，提高ICC的檢出率。但本研究也存在局限性，樣本量小，所有的CEUS沒有定量分析，僅憑肉眼觀察，缺乏客觀性，有待后續(xù)進(jìn)一步研究。