非酒精性脂肪性肝病與骨骼肌質(zhì)量相關(guān)性研究*

余曼琪 肖明中 趙 丹 李曉東Δ

1.湖北省中醫(yī)院肝病研究所 (湖北 武漢, 430065) 2.湖北省中醫(yī)藥研究院 3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是當(dāng)前最為流行的慢性肝病，常常伴隨有肥胖癥和糖尿病的發(fā)生，而且增加心血管疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[1]。NAFLD與肥胖密切相關(guān)，但并非所有肥胖者都患有NAFLD，也不是每個(gè)NAFLD患者都肥胖。約有1/6的NAFLD患者的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)正常[2]。最新研究表明低骨骼肌質(zhì)量可能增加脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn),骨骼肌是胰島素的靶器官，骨骼肌在葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素抵抗中起著重要作用[3-5]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于“非肥胖”或體質(zhì)量指數(shù)正常的“瘦人”脂肪性肝病患者，在脂肪肝發(fā)生前往往有體質(zhì)量或腰圍增加的病史，且可能存在肌肉減少癥[6-7]。

研究選取本院門(mén)診就診患者，利用人體成分分析、肝臟硬度彈性檢測(cè)、B超檢測(cè)及生化指標(biāo)分析評(píng)估，探討就診人群非酒精性脂肪性肝病與骨骼肌質(zhì)量的關(guān)系，為NAFLD與肌肉減少癥的相關(guān)性提供理論依據(jù)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年10月1日至2019年9月30日于湖北省中醫(yī)院肝病科，肥胖專(zhuān)科及體檢中心就診的患者，年齡18～55歲。最終納入有效樣本共428例，其中男179例，女249例。排除既往有心腦血管疾病、消化道疾病、酒精性肝病、自身免疫性及藥物性肝病及相關(guān)缺失數(shù)據(jù)者。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 人體成分測(cè)量 由專(zhuān)科醫(yī)師對(duì)受試者進(jìn)行人體成分測(cè)量。采用韓國(guó)Inbody770人體成份分析儀測(cè)量其人體成分。受試者檢測(cè)前2h內(nèi)禁食，檢測(cè)前排空大小便，禁止劇烈運(yùn)動(dòng)，光腳直立金屬踏板上，避免攜帶手機(jī)及金屬制品等，靜待數(shù)分鐘儀器自動(dòng)測(cè)定受試者的體重、身體脂肪量、BMI、四肢骨骼肌質(zhì)量、內(nèi)臟脂肪面積等指標(biāo)。

1.2.2 生化指標(biāo)測(cè)定 清晨采集空腹受試者靜脈血5ml，測(cè)定甘油三脂，總膽固醇，ALT,等生化指標(biāo)。

1.2.3 肝臟B超及肝臟瞬時(shí)彈性成像檢測(cè) 采用彩色超聲波診斷儀，根據(jù)超聲下肝臟特點(diǎn)判定是否患有脂肪肝。采用Fibroscan(法國(guó)ECHoSENS公司生產(chǎn))檢測(cè)肝臟硬度(LSM)，脂肪衰減值以判別脂肪肝的嚴(yán)重程度。所有入組人員的FibroScan檢查都由肝病門(mén)診經(jīng)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的人員進(jìn)性操作，將10次所測(cè)肝臟硬度值(LSM值)的中位值作為最終的檢測(cè)值，所有檢測(cè)結(jié)果的成功率要大于90%才算符合要求。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

①非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考我國(guó) 2010修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[8]，根據(jù)其超聲下肝臟表現(xiàn)和飲酒習(xí)慣，排除特定疾病后判定為NAFLD。②依據(jù)BMI亞洲人群標(biāo)準(zhǔn)判定超重和肥胖[9]，當(dāng)18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2判定為體重正常，當(dāng)24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2判定為超重，當(dāng)BMI≥28 kg/m2判定為肥胖。③依據(jù)2018年歐洲肌肉減少癥工作組(EWGSOP2)定義的骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(SMI)判定肌肉質(zhì)量減少[10]。肌肉質(zhì)量[即骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(SMI)，以四肢骨骼肌質(zhì)量/身高2(kg/m2)來(lái)計(jì)算]，采用生物電阻抗分析四肢骨骼肌質(zhì)量，以男性<7.0 kg/m2、女性<6.0 kg/m2為標(biāo)準(zhǔn)。④LSM≥9.8 kPa考慮為進(jìn)展性肝硬化。⑤脂肪衰減≥240(db/m)考慮脂肪肝。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 人群基線(xiàn)情況 共收集428名受試者的體檢信息，其中男179人(42%)，女249人(58%),年齡為18～55歲，平均32.2±9.8歲。不同性別年齡比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究中患有脂肪肝的受試者占比為62%(n=266)。按照性別和是否患有脂肪肝進(jìn)行分組，受試者人體成分?jǐn)?shù)據(jù)特征見(jiàn)表1。

表1 人群基線(xiàn)情況

每個(gè)NAFLD組體脂質(zhì)量和體脂率均高于非NAFLD組。體重校正的SMI是唯一在NAFLD組偏低的指標(biāo)。同時(shí)骨骼肌質(zhì)量低于EWGSOP2定義的臨界值的發(fā)生率較低，其中男性2.79%(n=5)，女性10.04%(n=25)。骨骼肌質(zhì)量低于該臨界值的人群中，男性共2人患有NAFLD，分別為輕度和中度脂肪肝；女性共5人患有脂肪肝，其中3人患有輕度脂肪肝，1人患有中度脂肪肝，1人患有重度脂肪肝。男性骨骼肌質(zhì)量減少的患者BMI多為正常或超重，女性骨骼肌質(zhì)量減少的患者BMI均提示肥胖。

2.2 骨骼肌質(zhì)量指數(shù)與NAFLD、年齡、ALT等多因素logistic回歸分析 依照t檢驗(yàn)的結(jié)果，并參考臨床實(shí)際經(jīng)驗(yàn)及變量間的因果關(guān)系，共篩選出6個(gè)有意義的變量，分別放入2個(gè)回歸模型，見(jiàn)表2和表3。男性NAFLD發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素有經(jīng)體重校正的SMI,女性NAFLD發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素有經(jīng)體重校正的SMI,HDLC。女性NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有經(jīng)身高校正的SMI，ALT。年齡和CHOL均不能說(shuō)明是NAFLD的危險(xiǎn)因素或保護(hù)因素。

表2 經(jīng)身高校正的SMI(模型1)

表3 經(jīng)體重校正的SMI(模型2)

2.3 骨骼肌質(zhì)量指數(shù)和肝臟硬度值的相關(guān)性 將分別經(jīng)過(guò)身高和體重校正的SMI納入Spearmen相關(guān)分析，見(jiàn)表4。

表4 經(jīng)校正的SMI與肝臟硬度值的相關(guān)性

2.4 ROC曲線(xiàn) 體重校正的SMI是回歸分析中對(duì)男性和女性NAFLD均存在的危險(xiǎn)因素。以男性體重校正的SMI作為檢驗(yàn)變量做ROC曲線(xiàn)，曲線(xiàn)下面積為0.769，相應(yīng)曲線(xiàn)如圖1，最大約登指數(shù)為0.438，判別臨界值為28.17，敏感度64.3%，特異性79.5%。以女性體重校正的SMI作為檢驗(yàn)變量做ROC曲線(xiàn)，曲線(xiàn)下面積為0.673，相應(yīng)曲線(xiàn)如圖2，最大約登指數(shù)為0.287，判別臨界值為24.38，敏感度55.6%，特異性73.2%。

圖1 男性體重校正SMI的ROC曲線(xiàn)

圖2 女性體重校正SMI的ROC曲線(xiàn)

3 討論

NAFLD與骨骼肌質(zhì)量的相關(guān)性的證據(jù)目前主要來(lái)自于國(guó)外研究，國(guó)內(nèi)缺乏相關(guān)性研究，骨骼肌質(zhì)量到底與NAFLD有怎樣的聯(lián)系尚不明確。此外，由于肌肉減少癥這一概念往往與老年患者相聯(lián)系，在臨床實(shí)踐中容易被忽視和治療不足，但其實(shí)骨骼肌質(zhì)量減少在年輕時(shí)期就已經(jīng)發(fā)生，并且與脂肪肝的發(fā)生存在相關(guān)性。由于肌肉質(zhì)量和體型有關(guān)，體型較大的個(gè)體肌肉質(zhì)量較大，因此在量化肌肉質(zhì)量時(shí)，四肢骨骼肌的絕對(duì)水平可以通過(guò)不同的方式根據(jù)體型大小進(jìn)行調(diào)整，即使用身高平方(ASM/height2)、體重(ASM/weight)等[11]。關(guān)于首選的調(diào)整方式以及是否可以對(duì)所有人群使用相同的方法，一直存在爭(zhēng)論。

骨骼肌減少癥長(zhǎng)期以來(lái)都與衰老和老年人有關(guān)，但現(xiàn)在人們認(rèn)識(shí)到骨骼肌減少癥的發(fā)展往往開(kāi)始于生命的早期，骨骼肌減少癥的原因除了衰老之外還有許多致病因素。骨骼與骨骼肌都是無(wú)脂組織，似乎與NAFLD無(wú)明顯相關(guān)性，但NAFLD與肌少癥存在某些共同的發(fā)病機(jī)制。例如，胰島素抵抗作為NAFLD的主要發(fā)病機(jī)制，也可以通過(guò)線(xiàn)粒體功能障礙和泛素-蛋白酶體蛋白水解途徑的激活使肌肉蛋白質(zhì)降解來(lái)加重肌少癥[12，13]。此外，骨骼肌是一種內(nèi)分泌器官，可分泌多種激素與內(nèi)臟器官進(jìn)行“交流”[14]，其中鳶尾素及白介素-6均與脂肪肝的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)性[15]。

研究使用了肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)、生物電阻抗技術(shù)，比較了患有NAFLD和非NAFLD的人體成分的差異，分析了肌肉質(zhì)量指數(shù)和肝臟硬度值的關(guān)系。此外比較了不同方法校正后的骨骼肌質(zhì)量指數(shù)對(duì)NAFLD的診斷價(jià)值,正如2018年歐洲老年人肌肉減少癥工作組(EWGSOP2)專(zhuān)家共識(shí)所倡導(dǎo)的。

首先，本研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論男性組還是女性組，患有NAFLD的患者體脂質(zhì)量，體脂率，未校正骨骼肌質(zhì)量,BMI，內(nèi)臟脂肪面積，身高校正的SMI均高于正常組,唯有體重校正SMI低于正常組。男性骨骼肌質(zhì)量減少的NAFLD患者的多體重正常，或超重；而女性骨骼肌質(zhì)量減少的NAFLD患者多同時(shí)患有肥胖癥。

另外，經(jīng)身高校正的骨骼肌質(zhì)量指數(shù)與肝臟硬度成正相關(guān)，且表現(xiàn)為弱相關(guān)性，經(jīng)體重校正的骨骼肌質(zhì)量指數(shù)與肝臟硬度成負(fù)相關(guān)，相關(guān)性大于前者?？赡苁且?yàn)橐酝难芯恐醒芯繉?duì)象多為老年患者，而本研究中患者多為中青年，且大部分為肥胖和超重的人群，肌肉質(zhì)量的丟失并不嚴(yán)重，甚至沒(méi)有肌肉質(zhì)量的減少，經(jīng)體重校正的骨骼肌質(zhì)量指數(shù)能更好的反應(yīng)NAFLD患者的骨骼肌的占比。在他人的研究中，握力與NAFLD的發(fā)生相關(guān)性不大。在臨床我科就診的患者中，目前也尚未發(fā)現(xiàn)肌肉力量減退的NAFLD患者，可能原因是受試者們年齡多為中青年，肌肉質(zhì)量和功能的減退多見(jiàn)于老年患者有關(guān)。

通過(guò)logistic回歸，進(jìn)一步驗(yàn)證了經(jīng)體重校正的骨骼肌質(zhì)量指數(shù)能夠更好的預(yù)測(cè)NAFLD的發(fā)生。采用ROC曲線(xiàn)和約登指數(shù)計(jì)算出體重校正的SMI的臨界值男性為28.17%，女性為24.38%，即男性和女性的體重校正的SMI分別低于該臨界值時(shí)，患有脂肪肝的可能性較大，并且男性的敏感性和特異性較高，均高于女性組。

這些發(fā)現(xiàn)對(duì)預(yù)防或延緩肌肉減少癥的發(fā)生具有重要意義。骨骼肌減少癥在實(shí)踐中易被忽視和治療不足，這顯然是由于確定要測(cè)量哪些變量，如何測(cè)量這些變量，什么樣的臨界值最能指導(dǎo)診斷和治療，以及如何最好地評(píng)估治療干預(yù)效果的復(fù)雜性。

總之，研究人群NAFLD患者中，骨骼肌質(zhì)量指數(shù)與NAFLD的發(fā)生確實(shí)存在相關(guān)性。不同于以往的研究，本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)體重校正的骨骼肌質(zhì)量指數(shù)能更好的預(yù)測(cè)NAFLD的發(fā)生，這將對(duì)骨骼肌質(zhì)量減少和NAFLD的預(yù)防和治療有重大意義。無(wú)論如何本研究缺少對(duì)肌肉功能的研究，是本研究的不足之處，應(yīng)當(dāng)在后續(xù)研究中當(dāng)進(jìn)行肌肉功能的檢測(cè)和分析。