化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療對晚期結(jié)腸癌臨床療效及凝血功能的影響

連宏

近年來隨著人們生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變,結(jié)腸癌的發(fā)病率日趨增高,嚴重威脅人類生命。因其起病隱匿,確診時往往已經(jīng)失去手術(shù)機會,故臨床治療以化療治療為主［1］。隨著研究深入,大量證據(jù)提示化療聯(lián)合分子靶向治療藥物可顯著延長晚期結(jié)腸癌生存期,增加療效［2］。貝伐珠單抗就是分子靶向治療藥物之一,其主要通過競爭性與血管內(nèi)皮表層血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體相結(jié)合,阻止內(nèi)皮細胞的遷移和增殖,進而阻斷新血管生成,抑制腫瘤增殖［3］,其不良反應(yīng)主要有高血壓、皮疹、出血、蛋白尿［4］。那么使用貝伐珠單抗是否會影響凝血功能進而增加出血風(fēng)險呢？本研究擬探討晚期結(jié)腸癌患者使用化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療后的臨床療效及對凝血功能的可能影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月～2019 年12 月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科住院的71 例診斷為晚期結(jié)腸癌的患者為研究對象,根據(jù)治療方法不同分為觀察組(45 例)與對照組(26 例)。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。診斷標準：參照中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015 版)》,均通過病理結(jié)果確診,生存時間均>3 個月。排除標準：①合并嚴重感染或其他惡性腫瘤者；②因肺栓塞、冠心病、腦卒中、靜脈血栓形成等疾病服用抗血小板、抗凝藥物者；③合并嚴重肝腎功能障礙威脅生命者；④無法耐受化療導(dǎo)致中途終止治療。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準實施。

表1 兩組患者一般資料比較［n(%),］

表1 兩組患者一般資料比較［n(%),］

注：兩組比較,P>0.05；PS 評分：體力活動狀態(tài)評分

1.2 方法 對照組選擇晚期結(jié)腸癌一線化療(5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、卡培他濱和伊立替康)治療方案。藥物劑量根據(jù)具體給藥方案制定。治療至少2 個周期。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗(RochePharma Ltd,瑞士)治療,5 mg/kg,每2 周進行1 次；或7.5 mg/kg,每3 周進行1 次。同時在6 周(2 周方案治療3 個周期或3 周方案治療2 個周期)后進行評價。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 臨床療效 根據(jù)實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)進行療效評價,完全緩解(CR)：所有靶病灶消失,無新病灶出現(xiàn),維持≥4 周；部分緩解(PR)：病灶最大直徑之和減少≥30%,維持≥4 周；疾病穩(wěn)定(SD)：病灶最大直徑之和減少未達PR,或增大未達疾病進展；疾病進展(PD)：病灶最大直徑之和增大≥20%,或出現(xiàn)新病灶。DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 凝血功能 分別于患者接受抗腫瘤治療前、治療后6 周,檢測患者的凝血功能指標。檢測項目包括PLT、PT、PT-INR、APTT、FIB、TT、D-D。

1.3.3 不良反應(yīng) 觀察兩組鼻出血、咯血、嘔血、黑便等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組DCR 為91.1%,高于對照組的73.1%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.2 兩組凝血功能比較 治療前,兩組患者的PLT、PT、PT-INR、APTT、FIB、TT、D-D 比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后,兩組患者的PLT、PT、PT-INR、APTT、FIB、TT、D-D 比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者凝血功能比較()

表3 兩組患者凝血功能比較()

注：兩組比較,P>0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者均未出現(xiàn)鼻出血、咯血、嘔血、黑便等不良反應(yīng)。

3 討論

結(jié)腸癌是一種常見的消化道惡性腫瘤,發(fā)病率逐漸升高,現(xiàn)高居人類所有惡性腫瘤的第4 位,嚴重危害人類健康,加重社會負擔［5］。其中,老年人發(fā)病率最高,男性患者的發(fā)病率是女性患者的2～3 倍［6］,與本研究收集到的臨床資料一致。該病早期癥狀隱匿,易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移,確診時常已是中晚期,失去手術(shù)機會,化療已成為晚期結(jié)腸癌治療的重要手段。貝伐珠單抗作為分子靶向治療藥物之一,已運用于多種晚期惡性腫瘤,其是第一個針對VEGF 的人源化單克隆抗體,包括93%的人類免疫球蛋白(Ig)G 結(jié)構(gòu)和7%的鼠源相關(guān)結(jié)構(gòu),它是通過與內(nèi)源性的VEGF競爭性結(jié)合VEGF受體,使內(nèi)源的生物活性失效,從而抑制內(nèi)皮細胞有絲分裂,減少新生血管形成,最終達到抑制腫瘤生長的作用［7］。許多既往研究均指出［8-10］,貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌療效確切,優(yōu)于單純化療,臨床觀察到的相關(guān)指標明顯好轉(zhuǎn),臨床癥狀明顯改善,提高了患者的生命質(zhì)量,且可一定程度上調(diào)節(jié)免疫功能。本研究采用回顧性研究分析了于本院診斷治療的71 例晚期結(jié)腸癌患者,化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者DCR 明顯高于單純化療治療的患者,進一步驗證了化療聯(lián)合貝伐珠單抗可增強晚期結(jié)腸癌的臨床療效。

據(jù)報道［11］,高達90%的惡性腫瘤患者存在凝血相關(guān)指標異常,惡性腫瘤通過多種方式破壞機體凝血與抗凝纖溶系統(tǒng)之間的動態(tài)平衡,使機體處于高凝狀態(tài)。目前惡性腫瘤發(fā)生高凝的主要機制包括：腫瘤細胞與凝血因子之間相互促凝作用、腫瘤治療相關(guān)促凝因素、腫瘤細胞自身促凝作用等［12］。在本研究中,入組患者的FIB、D-D 均升高,與既往相關(guān)研究結(jié)果提示腫瘤患者易出現(xiàn)FIB、D-D 升高相符［13］。貝伐珠單抗可對血管內(nèi)皮生長因子產(chǎn)生抑制作用,有報道［14］指出其治療過程中的出血主要為腫瘤相關(guān)的出血和皮膚黏膜出血,表現(xiàn)為牙齦出血、鼻出血、咯血等,發(fā)生時尚未合并骨髓抑制血小板降低,且出血時檢測凝血功能檢查,除PT 略低于正常值,其余凝血指標均在正常范圍,或提示貝伐珠單抗出血與凝血功能異常無關(guān),與本研究結(jié)論相符。在本研究中入組患者均未記錄到出現(xiàn)鼻出血、咯血、嘔血、黑便等不良反應(yīng)。治療前,兩組患者的PLT、PT、PT-INR、APTT、FIB、TT、D-D比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后,兩組患者的PLT、PT、PT-INR、APTT、FIB、TT、D-D 比 較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。由此得出,貝伐珠單抗治療晚期結(jié)腸癌患者并未影響其凝血功能相關(guān)指標。

綜上所述,在晚期結(jié)腸癌患者治療中,貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療方案可顯著增加疾病控制率,增強臨床療效,為患者帶來更多獲益,同時,不影響患者凝血功能。本研究尚存在不足,如研究時間過短,病例數(shù)過少,化療方案未完全統(tǒng)一,后期可適當擴大樣本量進一步擴大研究。