國產(chǎn)與進(jìn)口伏立康唑用于腎移植術(shù)后肺部真菌感染患者的療效及安全性比較Δ

蘇 瑩，金鵬飛，西 娜

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心藥劑科，北京 100091；2.國家老年醫(yī)學(xué)中心/北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100730)

隨著高效免疫抑制劑的應(yīng)用，腎移植術(shù)后受者的真菌感染日益增多，已成為移植受者早期死亡的主要原因[1]。真菌感染是腎移植術(shù)后受者常見的機(jī)會性感染，兩性霉素B曾是抗真菌治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”[2]，但由于腎毒性、電解質(zhì)紊亂等嚴(yán)重不良反應(yīng)，限制了其臨床應(yīng)用。氟康唑和伊曲康唑的毒性低于兩性霉素B，但上述唑類抗真菌藥對侵襲性真菌感染的療效并不令人滿意[3]。許多研究結(jié)果表明，伏立康唑治療侵襲性曲霉菌病的療效優(yōu)于兩性霉素B[4]，且耐受性較好，作為侵襲性曲霉菌病治療中的一線藥物受到了臨床的廣泛認(rèn)可[5-6]。但是，伏立康唑致短暫性視覺障礙、嚴(yán)重肝損傷、電解質(zhì)紊亂和血清肌酐升高等不良反應(yīng)也已引起廣泛關(guān)注。國內(nèi)用于治療腎移植術(shù)后真菌感染的伏立康唑分為國產(chǎn)伏立康唑和進(jìn)口伏立康唑?？跌Q[7]的研究結(jié)果顯示，國產(chǎn)伏立康唑與進(jìn)口伏立康唑治療惡性血液病真菌感染的療效相當(dāng)，但國產(chǎn)伏立康唑比進(jìn)口伏立康唑更加經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，推薦使用國產(chǎn)伏立康唑。但對于兩者在腎移植術(shù)后肺部真菌感染治療中的療效和安全性方面尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，因此，本研究探討了國產(chǎn)伏立康唑與進(jìn)口伏立康唑?qū)δI移植術(shù)后肺部真菌感染的療效和安全性，旨在為臨床實(shí)踐提供更多參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性選取2018年9月至2020年5月中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心腎移植術(shù)后可疑或確診為肺部真菌感染的患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～78歲；(2)無其他惡性腫瘤、全身系統(tǒng)性疾病及免疫性疾??；(3)有完整規(guī)范的術(shù)后隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對研究藥物有嚴(yán)重的過敏反應(yīng)者；(2)嚴(yán)重的肝、腎功能損害者，膽紅素>3倍正常值上限，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或者天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>5倍正常值上限。按照治療藥物的不同分為國產(chǎn)伏立康唑組和進(jìn)口伏立康唑組，每組30例。國產(chǎn)伏立康唑組與進(jìn)口伏立康唑組患者年齡、性別、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)前是否透析、真菌感染診斷類型以及手術(shù)部位等一般資料相似，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均給予注射用伏立康唑(國產(chǎn)伏立康唑來源：四川美大康華藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字H20058962，規(guī)格為0.1 g；進(jìn)口伏立康唑來源：Pharmacia & Upjohn Company，注冊證號為H20181102，規(guī)格為0.2 g)，首劑給予400 mg靜脈滴注，12 h后改用維持劑量200 mg靜脈滴注，1日2次，治療療程至少2周(視治療療效情況而定，療效為有效者停止用藥，無效者療程延長1～2周)。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效。(2)藥物安全性評價(jià)：仔細(xì)觀察記錄有無不良反應(yīng)及其表現(xiàn)、程度、持續(xù)時(shí)間、處理過程和轉(zhuǎn)歸。不良反應(yīng)按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)及無關(guān)5級標(biāo)準(zhǔn)判斷。前3級視為試驗(yàn)藥品不良反應(yīng)，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。腎功能損害是指用藥后患者血清肌酐>2倍正常值上限；肝功能損害是指膽紅素>2倍正常值上限，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>3倍正常值上限[6]。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

體溫控制，臨床癥狀改善，胸部X線或胸部CT檢查結(jié)果顯示炎癥吸收為有效；臨床癥狀無改善或加重，胸部X線或胸部CT檢查炎癥無好轉(zhuǎn)為無效[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

在臨床療效方面，進(jìn)口伏立康唑組患者的有效率為83.3%(25/30)，明顯高于國產(chǎn)伏立康唑組的63.2%(19/30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.08，P=0.024)。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

進(jìn)口伏立康唑組與國產(chǎn)伏立康唑組患者的不良反應(yīng)均以消化系統(tǒng)癥狀為主。進(jìn)口伏立康唑組患者發(fā)生不良反應(yīng)4例，其中3例出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀，如惡心、嘔吐，嘔吐物多為墨綠色樣液；1例出現(xiàn)幻聽、幻視、躁動(dòng)不安等精神癥狀。國產(chǎn)伏立康唑組患者發(fā)生不良反應(yīng)6例，其中5例出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀(包括1例膽紅素明顯升高)，1例出現(xiàn)精神癥狀。進(jìn)口伏立康唑組、國產(chǎn)伏立康唑組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13.3%(4/30)、20.0%(6/30)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.48，P=0.49)。

2.3 兩組患者治療時(shí)間、費(fèi)用比較

進(jìn)口伏立康唑組患者治療的平均時(shí)間為(19.35±5.47)d，平均費(fèi)用為(35 710.21±4 762.18)元；國產(chǎn)伏立康唑組治療的平均時(shí)間為(21.47±6.25)d，平均費(fèi)用為(12 248.05±690.01)元；進(jìn)口伏立康唑組患者的治療費(fèi)用明顯高于國產(chǎn)伏立康唑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=29.03，P<0.001)。

3 討論

腎移植是對部分終末期腎病患者的替代性、救命性治療，能顯著延長尿毒癥患者的生存時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量[8]。臨床研究結(jié)果表明，肺侵襲性真菌感染是腎移植受者早期死亡的第二大原因，是長期使用免疫抑制劑和廣譜抗菌藥物的結(jié)果[9]。盡管其發(fā)病率較低(1.3%)[10]，但侵襲性真菌感染的死亡率偏高(40%～60%)，尤其是侵襲性肺曲霉菌病的死亡率高達(dá)81.3%[11]。據(jù)報(bào)道，侵襲性真菌感染患者還會導(dǎo)致腎移植功能降低以及全身多發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。伏立康唑是具有廣譜抗真菌活性的三唑類藥物，目前是侵襲性曲霉菌病、念珠菌病和其他嚴(yán)重侵襲性真菌感染的首選抗真菌藥物[13-14]。由于伏立康唑具有廣泛的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間變異性、狹窄的治療范圍和毒性風(fēng)險(xiǎn)，包括神經(jīng)毒性(幻聽和肝性腦病)、肝毒性和視覺毒性，同時(shí)伏立康唑與皮質(zhì)激素和免疫調(diào)節(jié)藥物相互作用，可能改變患者免疫抑制水平，從而改變腎移植的結(jié)果，因此，建議應(yīng)用伏立康唑時(shí)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測[15]。

伏立康唑的作用機(jī)制是抑制真菌中由肝藥酶介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥甾醇的生物合成[16]。本研究中發(fā)現(xiàn)，進(jìn)口伏立康唑組在治療有效率上優(yōu)于國產(chǎn)伏立康唑組，兩者之間療效差異性的原因還待進(jìn)一步的研究。目前，國產(chǎn)和進(jìn)口伏立康唑?qū)Ο熜У挠绊憴C(jī)制可能主要有2點(diǎn)：(1)自身基因多態(tài)性的影響。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中國人體內(nèi)CYP2C19基因多態(tài)性對伏立康唑的藥動(dòng)學(xué)過程有著顯著影響，臨床應(yīng)用中應(yīng)參考CYP2C19基因多態(tài)性來指導(dǎo)伏立康唑的合理用藥[17]。(2)進(jìn)口與國產(chǎn)藥品的藥動(dòng)學(xué)不同。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，伏立康唑體內(nèi)代謝呈非線性藥動(dòng)學(xué)特征，個(gè)體差異非常大，有效的治療濃度范圍非常窄,當(dāng)體內(nèi)的治療濃度偏高時(shí)，會增加副作用，當(dāng)體內(nèi)的濃度偏低時(shí)，會降低療效；國產(chǎn)伏立康唑平均消除半衰期約為6 h,穩(wěn)態(tài)時(shí)血漿濃度一般為 2～3 μg/ml；而美國感染協(xié)會推薦理想的有效濃度范圍為 1.0～1.5 μg/ml，閾值≤5～6 μg/ml[18]。因此，國產(chǎn)與進(jìn)口伏立康唑在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)時(shí)的濃度可能存在著差異，但目前還沒有此類的對比研究。此外，國產(chǎn)和進(jìn)口伏立康唑雖然都是口服給藥，但是兩種藥物在體內(nèi)的生物利用度可能不一致。最新的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，口服伏立康唑的平均生物利用度為83.0%(95%CI=59.0%～107.0%)[19]。但是，個(gè)體的炎癥、伴隨口服伏立康唑的食物攝入以及胃腸道并發(fā)癥等均可以影響伏立康唑在體內(nèi)的生物利用度。本研究為回顧性分析，當(dāng)時(shí)并沒有納入兩組患者的上述臨床資料，因此缺少了這些因素的對比研究。

在藥品不良反應(yīng)方面，進(jìn)口伏立康唑與國產(chǎn)伏立康唑均以消化系統(tǒng)癥狀為主，其中進(jìn)口伏立康唑的不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%，國產(chǎn)伏立康唑的不良反應(yīng)發(fā)生率為20.0%，兩種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，說明國產(chǎn)伏立康唑在安全性方面不亞于進(jìn)口同類產(chǎn)品。雖然本研究中伏立康唑的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但是在臨床用藥時(shí)應(yīng)綜合考慮患者肝功能、腎功能以及年齡等影響因素，盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

在治療費(fèi)用方面，進(jìn)口伏立康唑的治療費(fèi)用遠(yuǎn)大于國產(chǎn)伏立康唑，這與國內(nèi)的研究結(jié)果一致[7]。因此，在治療腎移植后肺部真菌感染時(shí)，還要考慮患者的病情以及家庭經(jīng)濟(jì)情況，以患者為中心，進(jìn)行個(gè)體化治療。

本研究的樣本較少，同時(shí)是一項(xiàng)回顧性研究，并沒有納入所有患者給藥前可以影響伏立康唑生物利用度的因素，這是本研究的不足之處；在接下來的任務(wù)中，要重點(diǎn)觀察國產(chǎn)和進(jìn)口伏立康唑在體內(nèi)的藥物濃度變化情況，以期為臨床提供更多的給藥以及及時(shí)調(diào)整用藥劑量的參考依據(jù)，提高患者的治療有效率。

綜上所述，對腎移植術(shù)后肺部真菌感染的患者，進(jìn)口伏立康唑在療效上優(yōu)于國產(chǎn)藥品，安全性與國產(chǎn)藥品未見顯著性差異，但治療費(fèi)用明顯高于國產(chǎn)藥品。